Миртазапин

⚙️Как работает

Большинство антидепрессантов, с которых начинают лечение, например эсциталопрам и сертралин, мешают нервной клетке забрать выделенный серотонин обратно, и он дольше передаёт сигнал. Миртазапин этот обратный насос не трогает. Он вмешивается раньше, в сам выброс, и блокирует рецепторы, которые этот выброс сдерживают.

На клетках, выделяющих норадреналин, есть альфа-2-рецепторы. Они чувствуют уже выделенный норадреналин и дают клетке команду притормозить, чтобы его не стало слишком много; такие же рецепторы стоят и на клетках, выделяющих серотонин. Миртазапин их закрывает, сигнал «хватит» до клетки не доходит, и выброс обоих веществ растёт.

Условно это похоже на соль в тесте. Дрожжи в опаре работают сами, а соль их придерживает: её кладут около 2% от веса муки, граммов 18-20 на килограмм, и без неё тесто бродит быстрее, но расплывается и опадает. Альфа-2-рецепторы в этой схеме и есть соль, встроенный тормоз, который не даёт процессу разогнаться. Миртазапин убирает часть этой соли, дрожжи начинают работать живее, а сколько соли убрать, определяет доза. СИОЗС на той же кухне заняты другим: соль не трогают, зато не дают уже поднявшемуся тесту осесть.

Слово «специфический» в названии группы о том, куда уходит добавочный серотонин. Часть серотониновых рецепторов миртазапин тоже блокирует, а именно с ними связывают тошноту, стартовую тревогу и большую часть сексуальных побочных эффектов СИОЗС. Серотонину остаётся работать через те рецепторы, с которыми связано противотревожное и антидепрессивное действие. Поэтому тошноты и сексуальных побочек у миртазапина мало, зато есть два своих минуса. Он очень прочно блокирует гистаминовые рецепторы, те же, на которые действуют старые противоаллергические таблетки, отсюда сонливость с первого вечера и рост аппетита, в котором участвует и блокада серотониновых рецепторов, отвечающих в том числе за чувство сытости.

Вызывает ли миртазапин зависимость? Нет: эйфории и тяги нет, поднимать дозу ради прежнего эффекта не приходится. Бросать его резко при этом нельзя, об этом в конце страницы.

При каких состояниях назначают

По российской инструкции:

• депрессия (депрессивный эпизод, в том числе в рамках рекуррентной депрессии), в том числе с бессонницей, ранними пробуждениями, потерей веса и интереса к жизни.

Вне инструкции врач может использовать его при смешанном тревожно-депрессивном расстройстве, бессоннице и потере аппетита, в том числе в дополнение к другому антидепрессанту.

Как принимают

Один раз в день, вечером, примерно за час до сна. Половина дозы уходит из крови за 20-40 часов, поэтому одного приёма в сутки хватает, а вечер выбран из-за сонливости.

Начинают с части таблетки и поднимают дозу раз в неделю до рабочей. Если на новой дозе тяжело, утром трудно проснуться, кружится голова, чувствуется слабость, на прежней дозе остаются ещё два-три дня и потом пробуют снова. Дозу и схему подбирает врач.

Таблетки, диспергируемые в полости рта, держат на языке, пока не растворятся, запивать их не нужно.

⏳Когда ждать эффекта

• первые дни: сонливость, сон глубже и дольше, растёт аппетит;
• 1-2 недели: по инструкции в это время обычно появляются первые изменения настроения;
• 2-4 недели: на подходящей дозе улучшение уже заметно; если его нет, врач решает, поднимать ли дозу;
• если после повышения дозы ещё через 2-4 недели эффекта нет, препарат меняют.

Почему сон меняется с первой ночи, а настроение за недели? Гистаминовые рецепторы блокируются сразу, и никакой перестройки для этого не нужно. С альфа-2-рецепторами то же самое, соль из теста убирают за один вечер, но подниматься тесто будет своё время: мозгу нужны недели, чтобы перестроить связи под новый уровень норадреналина и серотонина.

Разгоняется миртазапин всё же быстрее многих соседей. В обзоре Cochrane 2011 года (29 исследований, почти 5 000 человек) к концу второй недели улучшение на нём было у большего числа людей, чем на СИОЗС; к концу курса разница сохранялась, но стала меньше.

После улучшения приём обычно продолжают 6-12 месяцев, при повторных эпизодах дольше, срок определяет врач.

🧪Частые эффекты и как с ними быть

Сонливость. В исследованиях при регистрации в США её отмечали 54% принимавших миртазапин и 18% на плацебо, и из-за неё прекратили приём около 10 человек из 100. Вечером она работает на лечение, утром мешает: тяжёлый подъём, заторможенность в первой половине дня. У многих к концу первой-второй недели дневная сонливость слабеет, у части остаётся. Пока реакция не ясна, за руль лучше не садиться.

Во многих справочниках для врачей написано, что в малых дозах миртазапин усыпляет сильнее, чем в больших. Объяснение логичное: гистаминовые рецепторы он занимает почти полностью уже в малой дозе, а тормоза выброса норадреналина снимает тем сильнее, чем выше доза, и добавочный норадреналин частично перекрывает сонливость. Пока это теория. Прямого исследования, которое сравнило бы сонливость на разных дозах, нет: FDA просило его у производителя ещё в 1996 году, а канадская служба лекарственной информации в 2021 году такого исследования так и не нашла. Известно другое: по метаанализу 2019 года польза миртазапина растёт примерно до средней рабочей дозы, а число отказов из-за побочных эффектов с дозой растёт и дальше. Поэтому поднимать дозу, чтобы меньше клонило в сон, это решение врача, а не способ справиться самому.

Аппетит и вес. Главный минус препарата. В тех же исследованиях аппетит вырос у 17% принимавших против 2% на плацебо, а прибавку не меньше 7% веса всего за несколько недель получили 7,5% людей против ни одного на плацебо; для человека весом 80 кг это больше 5,5 кг. У части людей растёт и холестерин. Прибавку проще остановить в первый месяц, чем сбросить через полгода, поэтому взвешиваются до старта и потом раз в неделю, а о росте веса говорят врачу сразу.

У того же эффекта есть обратная сторона. Когда человек при депрессии почти не ест и худеет, возвращение аппетита это часть лечения, и в такой ситуации миртазапин нередко выбирают именно ради него.

Другие частые эффекты: сухость во рту (25% против 15% на плацебо), запоры (13% против 7%), головокружение, отёки на ногах, боль в спине, яркие сны и кошмары. Нечасто появляется неприятное беспокойство в ногах по вечерам.

Чего мало. По тому же обзору Cochrane тошнота, рвота и сексуальные нарушения на миртазапине встречаются реже, чем на СИОЗС, поэтому его рассматривают, когда на СИОЗС мешали именно они.

⚠️Что важно знать о безопасности

• кровь: редко миртазапин подавляет образование белых клеток крови, в исследованиях до регистрации так случилось у 2 человек из 2 796. Признаки: температура, боль в горле, язвочки во рту. При них в тот же день связываются с врачом и сдают общий анализ крови;
• серотониновый синдром: в сочетании с другими препаратами, повышающими серотонин (трамадол, триптаны от мигрени, другие антидепрессанты, зверобой), редко возникает опасное состояние с жаром, дрожью, мышечными подёргиваниями, поносом и спутанностью. Это повод вызвать скорую;
• пожилой возраст: препарат выводится медленнее, у мужчин примерно на 40%, а сонливость и головокружение повышают риск падений, особенно ночью по пути в туалет. Может снижаться натрий в крови, это проявляется слабостью и спутанностью;
• сердце: удлинение интервала QT на ЭКГ описано в основном при передозировке и в сочетании с препаратами, влияющими на ритм;
• о болезнях сердца, обмороках, эпилепсии, диабете, болезнях печени и почек врачу говорят до старта, от этого зависят доза и контроль;
• возраст: до 18 лет препарат не назначают. У молодых людей до 25 лет в первые недели иногда усиливаются раздражительность, импульсивность, появляются мысли о самоповреждении, об этом нужно сразу сказать врачу;
• если бывают периоды приподнятого настроения, почти без сна и с большим количеством энергии, врачу важно знать об этом до старта: при биполярном расстройстве антидепрессант может такое состояние спровоцировать, и без нормотимика его не назначают.

При беременности, её планировании и кормлении грудью решение о приёме принимается вместе с врачом заранее, самостоятельно препарат не отменяют и не начинают.

Место среди соседей по группе

В группе НаССА миртазапин в практике почти один (миансерин его химический предшественник), поэтому сравнивают его с антидепрессантами других групп. В большом сравнении 21 антидепрессанта (2018 год, больше 500 исследований) миртазапин вошёл в число более эффективных при прямом сравнении препаратов, но не в число самых переносимых: по доле бросивших лечение он оказался средним.

• СИОЗС (эсциталопрам, сертралин): на старте чаще тошнота и тревога, на длинной дистанции сексуальные эффекты, зато вес в первые месяцы почти не меняется и сонливости обычно нет.
• Тразодон: тоже вечерний и тоже помогает спать, на аппетит влияет меньше, но чаще кружится голова при резком вставании.
• Агомелатин: выравнивает сон без выраженной сонливости и вес не прибавляет, но требует регулярных анализов на печёночные ферменты.
• Вортиоксетин: вес и сон почти не трогает, на старте тошнит чаще.

Отдельный вопрос: миртазапин как добавка к другому антидепрессанту. Идея «два препарата с разным механизмом сильнее одного» звучит убедительно, но проверку не прошла. В американском исследовании CO-MED (665 человек) ремиссия на эсциталопраме с плацебо была у 38,8%, а на сочетании венлафаксина с миртазапином у 37,7%. В британском исследовании MIR (480 человек, у которых депрессия сохранялась после шести недель на СИОЗС или СИОЗСН) добавка миртазапина к 12-й неделе не дала значимой пользы для депрессии, немного уменьшила тревогу и чаще приводила к побочным эффектам и отказу от лечения. Поэтому в сочетаниях его назначают прицельно, ради сна, тревоги и аппетита, а не ради усиления антидепрессивного действия.

Минусы миртазапина: вес и утренняя сонливость, поэтому при лишнем весе и хорошем аппетите он редко бывает первым выбором.

🍷Алкоголь, пропуск таблетки, отмена

Алкоголь и миртазапин складывают действие: сильнее сонливость, хуже реакция и координация, а утренняя разбитость тяжелее. Подробно в постах об алкоголе на фоне антидепрессантов и карте совместимости.

Если забыли вечернюю таблетку, утром её обычно не догоняют, чтобы не получить сонливость посреди дня, и двойную дозу следующим вечером не принимают. Разбор в посте «Забыли таблетку: что теперь?».

Бросать резко нельзя. При внезапной отмене могут появиться головокружение, тревога, возбуждение, головная боль, тошнота, плохой сон и странные ощущения в теле. Это не зависимость, а реакция мозга на слишком быструю смену условий. Дозу снижают постепенно, по схеме врача. Почему особенно хочется бросить, когда стало лучше, и чем это заканчивается, в посте «Мне уже лучше».