Ламотриджин

⚙️Как работает

Нервная клетка передаёт сигнал, когда в неё через мембрану заходят ионы натрия, и чем легче открываются натриевые каналы, тем охотнее клетка выбрасывает глутамат, главный возбуждающий медиатор мозга. Ламотриджин эти каналы стабилизирует: они реже срабатывают вхолостую, клетка меньше «искрит», и лишнего глутамата выделяется меньше. При эпилепсии это означает меньше приступов, при биполярном расстройстве меньше раскачки настроения. Как именно спокойная мембрана превращается в устойчивое настроение, до конца не выяснено: механизм понятен на уровне клетки, а на уровне настроения пока есть только гипотезы.

Условно биполярное расстройство похоже на горную дорогу, у которой опасны оба края. По левую руку обрыв депрессии, по правую кювет мании и гипомании, и к обрыву машину сносит заметно чаще: по многолетним наблюдениям депрессивные симптомы у людей с БАР занимают как минимум втрое больше времени, чем маниакальные. Ламотриджин работает как отбойник вдоль обрыва. Руль он не крутит и к противоположному краю машину не подталкивает, поэтому, в отличие от антидепрессантов, переход в манию почти не провоцирует.

Со стороны кювета его ограждение намного ниже. От мании ламотриджин защищает заметно слабее, чем от депрессии, и если мании в прошлом были тяжёлыми, одного его обычно мало.

При каких состояниях назначают

По российской инструкции:

• биполярное аффективное расстройство у взрослых с 18 лет: предупреждение эпизодов депрессии, мании, гипомании и смешанных состояний. В инструкции названы все фазы, но в исследованиях сильнее всего он удерживает именно от депрессивных;
• эпилепсия у взрослых и детей с 3 лет, разные виды приступов, в том числе в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами.

Для лечения уже начавшейся мании он не подходит, а при текущей депрессии его назначают с прицелом на следующие месяцы, потому что медленный подъём дозы быстрого эффекта не даёт.

Вне инструкции его иногда добавляют к антидепрессанту при рекуррентной депрессии или при выраженных перепадах настроения, но при депрессии без биполярной составляющей данные о пользе противоречивы, и решение принимается с учётом конкретного человека.

🪜Как принимают

Обычно один раз в день, иногда дозу делят на два приёма, независимо от еды.

Главное в ламотриджине это скорость подъёма дозы. Начинают с малой дозы, первые две ступени держат по две недели, дальше шаги идут чаще, и до рабочей дозы при биполярном расстройстве уходит около шести недель. Почему так долго, если препарат обычно хорошо переносится? Потому что риск тяжёлой сыпи связан не столько с самой дозой, сколько с тем, как быстро растёт концентрация препарата в крови: иммунная система, которая знакомится с новым веществом постепенно, реже принимает его за угрозу. В исследованиях быстрая титрация, превышение стартовой дозы и сочетание с вальпроатами заметно повышали частоту серьёзных кожных реакций.

Отсюда правило строже, чем у большинства препаратов: титрацию не ускоряют, даже когда всё переносится отлично и хочется поскорее дойти до эффекта. Хорошее самочувствие на малой дозе не предсказывает, как иммунитет ответит на удвоенную дозу через три дня вместо двух недель. Если на новой ступени тяжело, например кружится голова или двоится в глазах, на прежней дозе остаются ещё два-три дня и потом пробуют снова. Сыпь в эту логику не входит, о ней в разделе о безопасности.

Перерыв работает так же. Если приём прервался примерно на неделю или дольше (с некоторыми лекарствами срок другой, его считает врач), к прежней дозе не возвращаются, а начинают подъём заново с малой дозы: препарат из организма уже вышел, и для иммунитета встреча с ним снова первая.

Дозу и схему подбирает врач: она зависит от диагноза, других лекарств, особенно вальпроатов и гормональных контрацептивов, и от того, как шли предыдущие ступени.

⏳Когда ждать эффекта

• первые 2-4 недели: доза ещё малая, на настроение она обычно не влияет, это время уходит на безопасный подъём;
• 6-8 недель: выход на рабочую дозу, при текущих депрессивных симптомах к этому сроку появляются первые изменения;
• месяцы и годы: главная работа профилактическая, и оценивают её по тому, реже ли приходят эпизоды, короче ли они и мягче.

Отбойник оценивают не по одной поездке, в которой ничего не случилось, а по тому, сколько машин за год не ушло в обрыв. С ламотриджином так же, счёт идёт на месяцы: если за год депрессивных фаз стало меньше или они стали короче, это и есть результат, даже если в любой отдельно взятый день настроение кажется просто обычным. Поэтому при биполярном расстройстве его принимают долго, чаще годами. Ровный год на фоне приёма говорит о том, что ограждение работает, а не о том, что его пора снимать.

Частые эффекты и как с ними быть

Головная боль. В исследованиях при биполярном расстройстве один из самых частых эффектов, обычно в первые недели и после очередной ступени.

Головокружение, неустойчивость, двоение или нечёткость в глазах. Зависят от дозы и чаще появляются на высоких ступенях или вместе с другими противоэпилептическими препаратами. Если мешают, дозу дальше не поднимают и сообщают врачу; пока они есть, за руль лучше не садиться.

Тошнота и сон. Бывает тошнота, у одних бессонница, у других сонливость днём; если мешает сон, врач может перенести время приёма.

Безобидная сыпь. По инструкции в исследованиях сыпь появлялась не больше чем у одного человека из десяти, на плацебо у одного из двадцати, и в большинстве случаев она не опасна. Беда в том, что в первые дни безобидную сыпь от опасной на глаз не отличить, поэтому правило для неё одно, и оно ниже.

Чего ламотриджин обычно не делает: вес почти не меняет, на сексуальную функцию, как правило, не влияет, эмоции не притупляет, и регулярно проверять его уровень в крови, в отличие от лития и вальпроатов, не нужно. Платой за это становятся медленный старт и строгое отношение к любой сыпи.

⚠️Что важно знать о безопасности

Сыпь. Любая сыпь, особенно в первые два месяца приёма и после повышения дозы, это повод сразу сообщить врачу и не принимать следующую дозу до разговора с ним. Тяжёлые кожные реакции, среди них синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, при биполярном расстройстве в исследованиях встречались примерно у одного человека из тысячи, у детей чаще, и протекают тяжело. Если сыпь сопровождается температурой, язвочками во рту, на губах, в глазах или на половых органах, пузырями, отслаиванием кожи, отёком лица или увеличенными лимфоузлами, вызывают скорую. После отмены ламотриджина из-за подозрения на такую реакцию его повторно не назначают.

Не слишком ли это строго, если сыпь могла появиться от нового геля для душа? Строго, и всё равно правильно: одна пропущенная доза ламотриджина почти ничего не стоит, а пропущенное начало тяжёлой реакции стоит очень дорого.

Вальпроаты. Препараты вальпроевой кислоты замедляют разрушение ламотриджина в печени, и при той же дозе его концентрация в крови примерно удваивается. Поэтому вместе с вальпроатом стартовая доза и каждая ступень вдвое меньше, а рабочая доза ниже; если вальпроат добавляют или отменяют на фоне ламотриджина, схему пересчитывает врач.

Гормональные контрацептивы. Таблетки с этинилэстрадиолом ускоряют выведение ламотриджина примерно в два раза. Если их начинают принимать на фоне ламотриджина, его уровень падает, и защита от депрессии может ослабнуть; если бросают, уровень растёт, и могут появиться головокружение и двоение. В неделю перерыва между упаковками уровень тоже поднимается. О начале или отмене гормональной контрацепции врача предупреждают заранее. Похожим образом уровень ламотриджина снижают карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и антибиотик рифампицин.

Другое, что врачу нужно знать:

• беременность и её планирование: концентрация ламотриджина во время беременности падает и восстанавливается после родов. Среди противоэпилептических препаратов он считается одним из наиболее изученных при беременности, но план обсуждают с врачом заранее, а самостоятельно препарат не отменяют;
• болезни сердца, особенно нарушения проводимости: об этом говорят до старта, иногда делают ЭКГ;
• мысли о самоповреждении: для всех противоэпилептических препаратов описан небольшой рост такого риска, и о появлении таких мыслей сообщают врачу сразу;
• температура с сильной головной болью и напряжением мышц шеи: редкая реакция, которая требует срочного осмотра.

Место среди соседей по группе

Нормотимики отличаются тем, от какой фазы защищают лучше и какой ценой.

• Литий: сильнее защищает от мании, и из всей группы у него лучше всего подтверждено снижение риска самоубийства. Минусы в узком коридоре между рабочей и токсичной дозой, регулярном контроле уровня в крови, почек и щитовидной железы.
• Вальпроевая кислота: хорошо работает против мании, но чаще прибавляет вес, влияет на печень и опасна при беременности, поэтому у молодых женщин её стараются избегать.
• Карбамазепин: тоже скорее против мании и снижает уровень многих лекарств, включая ламотриджин.

В двух полуторагодовых исследованиях начала 2000-х годов ламотриджин и литий оказались лучше плацебо, причём ламотриджин сильнее откладывал депрессивные эпизоды, а литий маниакальные. На дороге с двумя опасными краями одного отбойника поэтому часто мало, и ламотриджин сочетают с литием, кветиапином или другим препаратом, который ограждает сторону мании, пока он держит сторону депрессии.

Минусы ламотриджина: медленный старт, слабая защита от мании и строгое правило сыпи.

🍷Алкоголь, пропуск таблетки, отмена

Алкоголь усиливает головокружение и сонливость от ламотриджина, а при биполярном расстройстве сам расшатывает сон и настроение, то есть работает против того, что препарат удерживает. Подробнее в постах об алкоголе на фоне антидепрессантов и карте совместимости.

Одну пропущенную таблетку не удваивают на следующий день, общая логика в посте «Забыли таблетку: что теперь?». У ламотриджина есть своё отличие: если пропущено несколько дней подряд, о продолжении сначала говорят с врачом, а после перерыва примерно в неделю и дольше подъём начинают заново с малой дозы по схеме врача.

Самостоятельно бросать не стоит. Выраженного синдрома отмены, как у антидепрессантов, у него обычно нет, но при эпилепсии резкая отмена может спровоцировать приступ, а при биполярном расстройстве отмена повышает риск нового эпизода в ближайшие месяцы. Дозу снижают постепенно, по схеме врача. Желание бросить после долгого ровного периода устроено так же, как с антидепрессантами, об этом в посте «Мне уже лучше».

Исключение из правила постепенной отмены одно: сыпь. Тогда следующую дозу не принимают и сразу связываются с врачом.