Вальпроевая кислота

⚙️Как работает

Противосудорожное действие вальпроевой кислоты открыли случайно: в начале 1960-х во Франции она служила растворителем для веществ, которые проверяли на животных, и от судорог защищали все пробы подряд.

У большинства противосудорожных средств одна-две главные мишени. Вальпроат действует на несколько сразу: замедляет разрушение ГАМК, главного тормозного медиатора мозга, и её становится больше; стабилизирует натриевые и часть кальциевых каналов, через которые нервная клетка возбуждается. Отсюда его широта: он помогает почти при всех видах эпилептических приступов и гасит манию, хотя как именно, до конца не известно.

Если другие препараты похожи на ключ к одному замку, вальпроат это связка ключей. Но связка открывает и двери, которые трогать не хотелось бы, отсюда длинный список побочных эффектов: вес, печень, кровь, гормоны.

Одна из этих дверей особенная. Вальпроат влияет на то, какие гены в клетке включены, а какие приглушены. У эмбриона в первые недели именно включение генов в строгом порядке закладывает позвоночник, сердце и мозг, и одна из главных гипотез о том, почему вальпроат вызывает пороки, связана с этим.

Зависимости он не вызывает: эйфории и тяги нет, поднимать дозу ради прежнего эффекта не нужно.

При каких состояниях назначают

По российским инструкциям:

• эпилепсия у взрослых и детей, разные виды приступов. С какого возраста можно конкретную форму, зависит от марки: Депакин Хроно в таблетках разрешён с 6 лет;
• биполярное аффективное расстройство у взрослых.

Формулировки у марок разные. В инструкциях Депакина Хроно и Вальпарина ХР стоит лечение и профилактика биполярного расстройства. У Энкората Хроно и капель Конвулекс он предусмотрен на случай, когда не помогли препараты лития или другие средства, а в части версий инструкций на справочных сайтах психиатрического показания нет вовсе. Поэтому врач сверяется с инструкцией конкретного препарата.

При биполярном расстройстве вальпроат сильнее работает против мании, от депрессивных фаз защищает слабее.

Вне инструкции его иногда пробуют при выраженной импульсивности и вспышках гнева, но надёжных данных здесь мало.

Как принимают

Пролонгированные таблетки («хроно», «ретард», «ХР») принимают один-два раза в день, во время еды. Они отдают вещество медленно, и уровень в крови ровнее. Таблетку глотают, не разжёвывая и не измельчая.

Формы не взаимозаменяемы, поэтому при смене марки или формы схему пересчитывает врач, а не аптека.

При мании дозу набирают быстро, за несколько дней, при эпилепсии и для профилактики медленнее. Дозу подбирает врач по весу, диагнозу, другим лекарствам и уровню препарата в крови.

⏳Когда ждать эффекта

• мания: при быстром наборе дозы сон, скорость речи и раздражительность обычно начинают меняться в первые одну-две недели. В американском исследовании 1994 года (179 человек в стационаре, три недели) улучшение хотя бы наполовину было у 48 из 100 на вальпроате, у 49 из 100 на литии и у 25 из 100 на плацебо;
• эпилепсия: оценивают по частоте приступов за месяцы;
• профилактика при биполярном расстройстве: оценивают годами, по тому, реже ли приходят фазы и мягче ли они.

🧪Частые эффекты и как с ними быть

Желудок. Тошнота, тяжесть, иногда послабление стула, чаще в первые недели. Помогают приём во время еды и пролонгированная форма.

Дрожь в руках. По инструкции один из самых частых эффектов, зависит от дозы. Если мешает писать или держать чашку, говорят врачу: иногда хватает коррекции дозы.

Сонливость и вялость, особенно на старте. Пока они есть, за руль лучше не садиться.

Вес. Аппетит растёт, и вес прибавляют часто. Удержать его проще, чем сбросить, поэтому за ним следят с первого дня.

Волосы. Выпадение бывает часто, обычно временное и зависящее от дозы. Иногда волосы отрастают другой структуры.

Менструальный цикл. У женщин вальпроат может сбивать цикл и повышать уровень мужских гормонов, вплоть до картины синдрома поликистозных яичников: редкие месячные, акне, рост волос на лице. В американском исследовании женщин с биполярным расстройством (2006 год) такие нарушения появились примерно у одной из десяти на вальпроате и у одной-двух из ста на других нормотимиках. Об изменениях цикла врачу говорят сразу.

⚠️Что важно знать о безопасности

Беременность. Это главное. Если будущая мать принимает вальпроат, по российской инструкции Депакина Хроно серьёзные пороки (расщелина позвоночника, пороки сердца, лица, конечностей) бывают примерно у 11 детей из 100, тогда как среди всех детей в среднем у 2-3. Развитие в раннем возрасте задерживается у многих, до 30-40 детей из 100, IQ в среднем на 7-10 пунктов ниже, риск аутизма примерно втрое выше. Пороки закладываются в первые недели, часто до того, как женщина узнаёт о беременности, поэтому думать об этом нужно до зачатия.

С 2018 года в Евросоюзе для девочек и женщин, которые могут забеременеть, действует программа предотвращения беременности, она вписана и в российские инструкции Депакина. Вальпроат им назначают, только если другие препараты не помогли или не переносятся; нужны тест на беременность до старта, надёжная контрацепция без перерывов и пересмотр лечения со специалистом не реже раза в год. При биполярном расстройстве вальпроат во время беременности противопоказан, при эпилепсии допускается, только если других вариантов нет. Если беременность всё же наступила, препарат не бросают сами: в тот же день связываются с врачом.

Мужчины. В 2024 году европейский регулятор EMA из осторожности рекомендовал обсуждать риск и с мужчинами. В одном наблюдательном исследовании нарушения развития были примерно у 5 из 100 детей, чьи отцы принимали вальпроат в три месяца до зачатия, против 3 из 100 у отцов на ламотриджине или леветирацетаме. Установить, что дело именно в препарате, не удалось, но EMA советует надёжную контрацепцию на время приёма и три месяца после отмены, а в это время не сдавать сперму как донор. Британский регулятор MHRA в том же году дал мужчинам тот же совет.

Печень и поджелудочная железа. Тяжёлое поражение печени редкое и чаще в первые полгода, наибольший риск у детей до 3 лет с тяжёлой эпилепсией и на нескольких противосудорожных сразу. Панкреатит тоже редок, но возможен в любом возрасте. Слабость, потеря аппетита, повторяющаяся рвота, желтизна кожи или глаз, а при эпилепсии учащение приступов это повод связаться с врачом в тот же день, при сильной боли в животе вызывают скорую, 112.

Кровь. Вальпроат может снижать число тромбоцитов и влиять на свёртываемость. Синяки без причины и кровоточивость дёсен показывают врачу, перед операцией и удалением зуба предупреждают о вальпроате.

Аммиак. Редко в крови растёт аммиак: необычная сонливость, рвота, спутанность тоже срочный повод обратиться к врачу.

Анализы. До старта проверяют печёночные пробы, общий анализ крови с тромбоцитами и вес, женщинам делают тест на беременность. Печень и кровь повторяют в первые месяцы, дальше по плану врача. Уровень вальпроата в крови проверяют не планово, как у лития, а по поводу: когда эффекта мало, при подозрении на побочные эффекты или сомнениях в регулярности приёма.

Взаимодействия:

• ламотриджин: вальпроат почти вдвое замедляет его выведение, уровень ламотриджина растёт, а с ним и риск тяжёлой сыпи. Поэтому ламотриджин начинают с меньших доз и поднимают медленнее, а при добавлении или отмене вальпроата схему пересчитывает врач;
• антибиотики из группы карбапенемов (например, меропенем) за пару дней резко снижают уровень вальпроата, и при эпилепсии могут вернуться приступы, поэтому в больнице о нём говорят сразу;
• карбамазепин, фенитоин и эстрогенсодержащие контрацептивы снижают уровень вальпроата, а с мефлохином и зверобоем по инструкции Депакина его не сочетают.

Противопоказан вальпроат при гепатите и тяжёлых болезнях печени, в том числе у близких родственников, при тяжёлых нарушениях работы поджелудочной железы, порфирии и редких наследственных болезнях обмена. Для всех противосудорожных средств описан небольшой рост риска суицидальных мыслей, о таких мыслях сообщают врачу сразу. У пожилых дозу подбирают осторожнее: у них в крови больше свободного, активного вещества. Кормление грудью инструкции разных марок оценивают по-разному, от «можно рассмотреть» до запрета, это решают с врачом. Передозировка проявляется глубокой сонливостью вплоть до комы, это повод вызвать скорую, 112.

Место среди соседей по группе

• Литий: лучше всех в группе удерживает от новых эпизодов и снижает риск самоубийства, но требует регулярного контроля уровня, почек и щитовидной железы. В исследовании BALANCE (2010 год, 330 человек, до двух лет) новые эпизоды, потребовавшие вмешательства, были у 69 из 100 на одном вальпроате, у 59 на одном литии и у 54 на их сочетании: литий и связка лучше, чем вальпроат в одиночку.
• Ламотриджин: сильнее защищает от депрессивных фаз и слабо от мании, почти не меняет вес и считается более безопасным при беременности.
• Карбамазепин: тоже скорее против мании, снижает уровень многих лекарств, при беременности тоже нежелателен.

Сильные стороны вальпроата: при мании дозу можно набрать за дни, а коридор между рабочей и токсичной дозой шире, чем у лития. Российские клинические рекомендации при мании предпочитают его литию. В большом сравнении препаратов от мании 2011 года он оказался эффективнее плацебо, но уступил части антипсихотиков, например оланзапину и рисперидону.

Минусы: риск для будущего ребёнка, из-за которого девушкам и молодым женщинам его стараются не назначать, вес, печень, кровь, гормоны.

🍷Алкоголь, пропуск таблетки, отмена

Алкоголь с вальпроатом усиливает сонливость и нагружает печень, а при биполярном расстройстве расшатывает сон и настроение. Подробнее в статьях об алкоголе на фоне антидепрессантов и карте совместимости.

Пропущенную таблетку не удваивают. Если до следующего приёма осталось немного, её просто пропускают, общая логика в статье «Забыли таблетку: что теперь?». При эпилепсии о пропусках нескольких дней подряд сообщают врачу: от них может вернуться приступ.

Самостоятельно бросать не стоит. При эпилепсии резкая отмена может спровоцировать серию приступов, при биполярном расстройстве повышает риск новой фазы. Дозу снижают постепенно, по схеме врача. Замену из-за планов на беременность делают заранее. Почему особенно хочется бросить после долгого ровного периода, в статье «Мне уже лучше».