Донепезил

⚙️Как работает

Ацетилхолин это одно из веществ, которыми нервные клетки передают сигнал. Он нужен вниманию и тому, чтобы новое событие закрепилось в памяти. При болезни Альцгеймера клетки, которые его вырабатывают, страдают одними из первых, и ацетилхолина становится меньше.

После передачи сигнала ацетилхолин разрушает фермент ацетилхолинэстераза. Донепезил этот фермент обратимо подавляет, и каждая порция ацетилхолина работает дольше.

Представьте школьную доску, у которой дежурный с тряпкой стирает написанное, едва мел оторвался от доски. Пока учителей много, это не мешает: кто-нибудь всегда пишет. При болезни Альцгеймера учителей становится всё меньше. Донепезил просит дежурного стирать помедленнее, и написанное успевают прочитать. Новых учителей он не приводит, поэтому помогает только тем клеткам, которые ещё работают, и чем их меньше, тем меньше и его возможности.

Отсюда главное: донепезил облегчает симптомы, на причину болезни он не действует. В российских клинических рекомендациях прямо сказано, что терапии, способной приостановить болезнь Альцгеймера, пока нет.

При каких состояниях назначают

По российским инструкциям всех продающихся таблеток показание одно: симптоматическое лечение деменции при болезни Альцгеймера лёгкой и средней степени у взрослых. О самой болезни на странице деменции.

Вне инструкции, но по клиническим рекомендациям:

• тяжёлая стадия болезни Альцгеймера: она есть в американской инструкции и в российских рекомендациях;
• деменция с тельцами Леви: здесь ингибиторы холинэстеразы препараты первой линии и в российских, и в британских рекомендациях;
• сосудистая и смешанная деменция. Российские рекомендации их допускают, британские только при подозрении, что вместе с сосудистыми изменениями есть болезнь Альцгеймера или тельца Леви.

При умеренном когнитивном расстройстве, когда человек сам справляется с бытом, донепезил в исследованиях не отодвигал переход в деменцию, поэтому российские рекомендации рутинно его не советуют. При лобно-височной деменции его не назначают: пользы не показано, а двигательные нарушения и спутанность могут усилиться.

Как принимают

Один раз в день, по инструкции перед сном, независимо от еды. Если мешают яркие сны или бессонница, врач может перенести приём на утро.

Начинают с малой дозы и держат её не меньше четырёх-шести недель, прежде чем поднимать до рабочей. Медленный старт здесь имеет смысл: в американских исследованиях при подъёме дозы за одну неделю тошнота была у 19 человек из 100, а при подъёме за шесть недель у 6 из 100, как на плацебо.

По инструкции лечение начинают, только если рядом есть человек, который следит за приёмом: при деменции таблетку легко пропустить или выпить дважды.

⏳Когда ждать эффекта

Возврата к прежней памяти ждать не стоит. Эффект обычно тише: человек немного собраннее, реже переспрашивает, дольше сам одевается и управляется с телефоном. У многих лучший результат в том, что за полгода не стало заметно хуже.

В обзоре Cochrane 2018 года (30 исследований, больше 8 тысяч человек) за полгода донепезил давал в среднем около одного балла из 30 по краткой шкале оценки психического статуса и около 2,7 балла из 70 по более подробной шкале ADAS-Cog. Повседневные навыки были немного лучше, а на поведение (беспокойство, раздражительность, подозрительность) и качество жизни заметного влияния не нашлось. Российские рекомендации оценивают поведение иначе: лечение беспокойства и агрессии при деменции они советуют начинать именно с таких препаратов. Это средние цифры: у одних польза заметнее, у других её нет совсем, и заранее предсказать это нельзя.

• 4-6 недель на начальной дозе: по инструкции за это время устанавливается ровный уровень в крови и виден ранний отклик;
• около полугода на рабочей дозе: по российским рекомендациям, признак того, что лечение работает, это улучшение или стабилизация на протяжении 6 месяцев и дольше.

Оценивают по тестам памяти в динамике и по повседневной жизни: одежда, еда, деньги, телефон, дорога. Российские рекомендации предупреждают, что медленное ухудшение на лечении легко принять за «не работает», хотя без препарата могло быть хуже. На приём лучше приходить с близким, который видит человека каждый день.

🧪Частые эффекты и как с ними быть

Почти все они от того же ацетилхолина: он управляет ещё и кишечником, мышцами и ритмом сердца.

Тошнота, понос, рвота, снижение аппетита. Самые частые эффекты: в американских исследованиях тошнота была у 11 человек из 100 против 6 на плацебо, понос у 10 против 5. Появляются в первые недели и после повышения дозы и обычно проходят сами, иногда держатся одну-три недели. Если держатся, дозу возвращают на прежнюю ступень.

Сны и сон. Яркие, необычные сны, иногда кошмары, у части людей бессонница. Необычные сны в исследованиях отмечали 3 человека из 100, на плацебо таких жалоб не было. Первое, что обычно пробуют с врачом, это утренний приём; по инструкции, такие эффекты проходили после снижения дозы или отмены.

Мышечные судороги и усталость. Сводит икры, днём тянет прилечь, чаще в начале лечения и после повышения дозы.

Вес. Из-за слабого аппетита вес может уходить почти незаметно, а для пожилого человека это риск слабости и падений, поэтому его регулярно проверяют.

Недержание мочи. Иногда появляется на фоне препарата, и здесь есть ловушка: многие таблетки от недержания действуют против ацетилхолина, гасят действие донепезила и сами ухудшают память. В канадском исследовании 2005 года людям, начавшим ингибитор холинэстеразы, их потом выписывали чаще. Поэтому о новом недержании сначала говорят врачу, который назначил донепезил.

⚠️Что важно знать о безопасности

Сердце и обмороки. Это главный риск. Ацетилхолин замедляет сердце, и донепезил может урежать пульс и нарушать проведение сигнала в сердце, даже у людей без известных болезней сердца. В канадском исследовании 2009 года пожилые люди с деменцией, получавшие ингибиторы холинэстеразы, чаще попадали в больницу с обмороками (31,5 против 18,6 случая на 1 000 человек в год) и с редким пульсом, им чаще ставили кардиостимулятор и чаще случался перелом бедра. Поэтому:

• до старта врачу нужны сведения о болезнях сердца, обмороках, редком пульсе и обо всех лекарствах. При нарушениях ритма и проводимости донепезил назначают с осторожностью, может понадобиться ЭКГ;
• бета-блокаторы и другие лекарства, замедляющие пульс, усиливают этот эффект;
• при приёме описаны удлинение интервала QT и опасная аритмия, поэтому осторожность нужна в сочетании с препаратами, удлиняющими QT: циталопрамом, эсциталопрамом, амитриптилином, частью антипсихотиков и антибиотиков;
• головокружение, потемнение в глазах, обморок или падение это повод в тот же день связаться с врачом, а потеря сознания повод вызвать 112.

Остальное:

• препараты с антихолинергическим действием (амитриптилин, дифенгидрамин, часть средств от недержания мочи) и донепезил ослабляют друг друга;
• при язве в прошлом или приёме обезболивающих из группы НПВС наблюдают внимательнее: чёрный стул или рвота цвета кофейной гущи это повод к врачу срочно;
• при бронхиальной астме и хронических болезнях лёгких назначают с осторожностью;
• перед операцией под наркозом анестезиолога предупреждают: донепезил усиливает действие некоторых миорелаксантов;
• в сочетании с антипсихотиками редко описан злокачественный нейролептический синдром: жар, скованность мышц, спутанность. Это повод вызвать 112;
• до 18 лет противопоказан, при тяжёлых болезнях печени не изучался.

Передозировка проявляется сильной рвотой, слюнотечением, потом, редким пульсом, слабостью, затруднённым дыханием, судорогами. Это повод вызвать 112.

Место среди соседей по группе

Заметной разницы в эффективности между тремя ингибиторами холинэстеразы российские рекомендации не находят: выбирают по переносимости, а если один не подошёл, иногда помогает другой.

Плюсы донепезила: один приём в день, а в сводном анализе 26 исследований, на который ссылаются российские рекомендации, головокружение, тошнота, рвота и потеря веса на нём встречались реже всего. Минусы: нет пластыря, а в российских инструкциях таблеток только лёгкая и средняя стадия.

• Ривастигмин: подавляет оба фермента, разрушающих ацетилхолин. Кроме капсул есть пластырь, который клеят раз в сутки, и с ним тошноты обычно меньше.
• Галантамин: дополнительно усиливает работу части рецепторов ацетилхолина; таблетки принимают два раза в день, капсулы длительного действия один.
• Мемантин: действует на другую, глутаматную систему, назначается прежде всего при умеренной и тяжёлой стадии и пульс не урежает.

Донепезил и мемантин можно принимать вместе. Российские рекомендации советуют такое сочетание при умеренной и тяжёлой стадии, британские при умеренной предлагают обсудить, при тяжёлой назначить. Данные неоднозначны: в британском исследовании DOMINO-AD (2012 год, 295 человек) добавка мемантина к донепезилу за год не дала значимого выигрыша. Есть и готовая таблетка с обоими веществами (Миореол): по инструкции её назначают при умеренной и тяжёлой стадии тем, кто уже принимает донепезил в рабочей дозе.

🍷Алкоголь, пропуск таблетки, отмена

Алкоголь сам ухудшает память, сон и равновесие, а при деменции повышает риск падений и спутанности. По инструкции, он к тому же снижает уровень донепезила в крови.

Донепезил выводится медленно, половина дозы уходит примерно за 70 часов, поэтому одна пропущенная таблетка почти не меняет его уровень в крови. Следующую принимают в обычное время, двойную дозу не пьют. Если перерыв затянулся, возобновлять приём лучше, посоветовавшись с врачом. Разбор в статье «Забыли таблетку: что теперь?».

Синдрома отмены у донепезила не описано, но после отмены эффект уходит, по американской инструкции примерно за шесть недель. У части людей ухудшение бывает заметным, и повторный старт не всегда возвращает прежний уровень. В исследовании DOMINO-AD при умеренной и тяжёлой стадии тем, кто прекратил приём, в первый год примерно вдвое чаще приходилось переезжать в дом престарелых, хотя в следующие три года разницы уже не было.

Отмену обсуждают, если за полгода на рабочей дозе нет ни улучшения, ни стабилизации, если не уходят обмороки, редкий пульс или потеря веса и на поздней стадии, когда польза, по мнению врача, уже не перевешивает риски. Сам по себе переход болезни в тяжёлую стадию, по NICE, причиной для отмены не считается. Дозу снижают постепенно, по схеме врача, и следят за состоянием, а если становится заметно хуже, препарат обычно возвращают.