Клозапин

⚙️Как работает

В 1970-е, после смертей от агранулоцитоза, резкого падения белых клеток крови, клозапин в ряде стран убрали из продажи. Вернули его после исследования Кейна 1988 года: у людей, которым не помогли как минимум три других антипсихотика, клозапин дал заметное улучшение у 30 из 100 против 4 из 100 на хлорпромазине.

Почему он помогает там, где другие не справились, до конца не известно. Большинство антипсихотиков плотно закрывают дофаминовые рецепторы D2, отсюда скованность, дрожь и рост пролактина. Клозапин держится за D2 слабо и быстро отпускает, поэтому двигательных нарушений на нём мало, а пролактин обычно не растёт.

Он действует и на серотониновые, гистаминовые, адреналиновые и холиновые рецепторы. Отсюда сонливость, аппетит, головокружение при вставании, запоры. Зависимости он не вызывает, но бросать его резко нельзя.

При каких состояниях назначают

По действующей российской инструкции, только взрослым с 18 лет:

• шизофрения, резистентная к терапии: не помогли как минимум два других антипсихотика в достаточной дозе и за достаточный срок или они вызвали тяжёлые двигательные нарушения;
• снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаффективном психозе, если этот риск сохраняется долго;
• психоз при болезни Паркинсона, если стандартные меры не помогли. Дозы здесь намного ниже, и движения клозапин почти не ухудшает.

Российские рекомендации по шизофрении 2024 года ставят клозапин первым выбором при резистентности с высшим уровнем убедительности и советуют рассмотреть его при риске самоубийства и при поздней дискинезии, непроизвольных движениях лица и языка после долгого лечения. Британское руководство NICE предлагает клозапин всем, кому не помогли два разных антипсихотика, один из которых нового поколения.

Раньше круг применения был шире: в прежней инструкции Азалептина, которая ещё встречается в справочниках, были мания, возбуждение, поведенческие расстройства у детей и расстройства сна. В действующей их нет, и современные руководства не используют клозапин как снотворное: агранулоцитоз мало зависит от дозы, и маленькая доза на ночь требует тех же анализов, что и лечебная. Для сна есть средства безопаснее, подробно на странице о бессоннице.

Анализы крови: зачем и как часто

Снижение нейтрофилов, клеток, которые защищают от бактерий, на клозапине бывает примерно у 3 человек из 100, а их почти полное исчезновение, агранулоцитоз, примерно у 7 из 1000. Без нейтрофилов обычная ангина может стать смертельной. Около 70% случаев агранулоцитоза приходится на первые 18 недель.

Режим контроля по действующей российской инструкции и рекомендациям 2024 года:

• до начала общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, клозапин начинают только при нормальном результате;
• первые 18 недель каждую неделю;
• дальше не реже раза в месяц, всё время приёма;
• ещё 4 недели после отмены.

Если лейкоциты снижаются, клозапин по инструкции отменяют, и показатели обычно возвращаются к норме. Решение принимает врач, поэтому результат анализа показывают ему сразу. Кто не может регулярно сдавать кровь, по инструкции клозапин не получает.

Между анализами: температура, боль в горле, язвочки во рту, любая «простуда» означают, что анализ крови нужен в тот же день, а врачу звонят сразу.

Как принимают

Один или два раза в день, чаще утром и вечером. Старт очень медленный, с половины самой маленькой таблетки, дозу поднимают неделями. При спешке чаще бывают резкое падение давления с обмороками, судороги, воспаление сердечной мышцы. У пожилых, при судорогах в прошлом, болезнях сердца или почек старт ещё осторожнее.

До начала, кроме анализа крови, проверяют вес, давление, глюкозу, липиды и ЭКГ, российские рекомендации добавляют ЭЭГ. Если эффекта мало, проверяют, действительно ли препарат принимается, в том числе по его уровню в крови.

Рецепт выписывают на бланке 148-1/у-88: клозапин входит в список сильнодействующих веществ и подлежит предметно-количественному учёту, то есть аптека отчитывается за каждую упаковку.

По инструкции при резистентной шизофрении клозапин принимают не меньше полугода, для снижения суицидального риска не меньше двух лет.

⏳Когда ждать эффекта

• сон, возбуждение, напряжение: в первые дни;
• психоз: первые изменения обычно за несколько недель. Судить, помог ли клозапин, по международному консенсусу TRRIP можно не раньше чем через три месяца на достаточном уровне препарата в крови, у части людей улучшение нарастает ещё месяцами.

В обзоре исследований при резистентной шизофрении заметный ответ на клозапин был примерно у 40 человек из 100. После двух неудачных препаратов это самый высокий шанс из доступных.

🧪Частые эффекты и как с ними быть

Сонливость и головокружение. По инструкции бывают очень часто, больше чем у 1 человека из 10, сильнее на старте. При вставании может потемнеть в глазах, поэтому встают не спеша. По инструкции на клозапине не водят машину.

Слюнотечение. Тоже очень частое, особенно ночью: мокрая подушка по утрам. Слюны не обязательно больше, её хуже сглатывают. Помогают полотенце на подушке и сон на боку, врач может добавить лекарство. О кашле и поперхивании во сне говорят врачу.

Запоры. Тоже очень частые. Клозапин замедляет весь кишечник, изредка до непроходимости. По данным фармаконадзора нескольких стран, от кишечных осложнений на клозапине умирает больше людей, чем от агранулоцитоза, и в 2020 году американское агентство FDA усилило предупреждение об этом. За стулом следят так же серьёзно, как за кровью, слабительное нередко назначают заранее. Нет стула несколько дней, болит или вздувается живот, появилась рвота: сразу связаться с врачом, при сильной боли вызвать 112.

Частый пульс. Очень частый и обычно безопасный, но в первые два месяца может быть признаком миокардита.

Вес и обмен веществ. По российским рекомендациям чаще других антипсихотиков вес, глюкозу и липиды повышают клозапин и оланзапин. При нарушениях обмена веществ рекомендации не советуют назначать его надолго, а при диабете 2 типа не рекомендуют. Вес контролируют с первых недель, глюкозу и липиды регулярно.

Прочее. В первые недели бывает небольшая температура, её сначала проверяют анализом крови. Бывает ночное недержание мочи, о нём говорят врачу.

⚠️Что важно знать о безопасности

• сердце: миокардит, воспаление сердечной мышцы, бывает редко, чаще всего в первые два месяца. Признаки: частый пульс в покое, одышка, боль в груди, температура, необъяснимая слабость. Тогда клозапин отменяют и повторно не назначают. Позже изредка развивается кардиомиопатия;
• судороги: риск растёт с дозой, при эпилепсии, которая не поддаётся лечению, клозапин противопоказан;
• курение: клозапин разрушается ферментом печени CYP1A2, который вещества табачного дыма разгоняют. Если человек бросает курить, в том числе попав в больницу, уровень клозапина на той же дозе растёт, иногда до отравления: сонливость, слюнотечение, спутанность, судороги. Никотин тут ни при чём, поэтому пластырь и вейп дым не заменяют. О планах бросить или снова закурить врачу говорят заранее, подробнее на странице о никотиновой зависимости. Резкие перемены с кофе тоже меняют уровень препарата;
• другие лекарства: флувоксамин может повысить уровень клозапина в несколько раз, похоже действуют ципрофлоксацин и эритромицин; карбамазепин снижает уровень и сам угнетает кровь, его избегают. С бензодиазепинами описаны тяжёлые падения давления и остановка дыхания. С пролонгированными инъекционными антипсихотиками клозапин не сочетают;
• противопоказания также: болезни костного мозга, тяжёлые болезни сердца и почек, активные болезни печени, паралитическая кишечная непроходимость, алкогольные психозы;
• тромбы: риск повышен, перед операцией и при долгом постельном режиме о клозапине говорят врачу;
• высокая температура со скованностью мышц и спутанностью: вызвать скорую, 112;
• пожилые с деменцией: по инструкции с осторожностью. У пожилых с психозом при деменции антипсихотики нового поколения повышают риск смерти примерно в 1,6-1,7 раза (предупреждение FDA), для лечения поведенческих нарушений при деменции клозапин не одобрен;
• возраст: до 18 лет противопоказан;
• передозировка: сонливость вплоть до комы, судороги, падение давления, аритмия, угнетение дыхания. По данным производителя оригинального препарата, около 12 из 100 передозировок заканчивались смертью, поэтому сразу звонят 112.

Беременность и её планирование обсуждают с врачом заранее. При кормлении грудью по инструкции его не принимают. При переходе на клозапин с препарата, поднимавшего пролактин, цикл и способность забеременеть могут вернуться, поэтому о контрацепции думают заранее.

Место среди соседей по группе

В сравнении 32 антипсихотиков при шизофрении (Lancet, 2019, 402 исследования) клозапин вошёл в небольшую группу самых действенных вместе с амисульпридом, оланзапином и рисперидоном. В исследовании InterSePT (2003, 980 человек, два года) суицидальных попыток и госпитализаций для их предотвращения на нём было меньше, чем на оланзапине. В финском наблюдении за 66 тысячами людей с шизофренией (Lancet, 2009) на клозапине была самая низкая общая смертность, несмотря на все его риски.

• Оланзапин: ближайший родственник по строению. В рандомизированных исследованиях при резистентности разница между ними невелика и видна не всегда (метаанализ 2016 года), но в реальной практике на клозапине реже повторные госпитализации (обзор 2019 года, 109 тысяч человек). Вес и сахар растут на обоих, еженедельных анализов оланзапин не требует.
• Кветиапин: тоже почти не даёт скованности и подходит при поздней дискинезии, но против психоза заметно слабее.
• Рисперидон: силён при психозе, но поднимает пролактин сильнее почти всех соседей и на высоких дозах даёт скованность.

🍷Алкоголь, пропуск таблетки, отмена

По инструкции алкоголь на клозапине не употребляют: вместе они сильнее усыпляют, роняют давление и угнетают дыхание. Подробно в статье «Карта совместимости».

Пропущенную таблетку принимают, как только вспомнили, а если скоро следующий приём, пропускают, двойную дозу не принимают. Если перерыв больше двух суток, звонят врачу до следующей таблетки: сразу вернуться к прежней дозе опасно, начинают снова с малой. Разбор в статье «Забыли таблетку: что теперь?».

Бросать резко нельзя. После внезапной отмены бывают обильный пот, головная боль, тошнота, рвота, понос, а психоз может вернуться быстро и тяжело. Дозу снижают постепенно, по схеме врача, а анализы крови сдают ещё четыре недели. Почему особенно хочется бросить, когда стало лучше, в статье «Мне уже лучше».