Агомелатин

⚙️Как работает

Депрессия часто сбивает внутренние часы. Человек не может уснуть до двух ночи, просыпается в четыре с тяжёлой головой, хуже всего чувствует себя утром и немного оживает к вечеру. Это похоже на джетлаг, который не проходит: тело живёт в одном часовом поясе, а день идёт в другом.

Агомелатин устроен иначе, чем большинство антидепрессантов. Насосы, возвращающие серотонин в клетку, он не трогает, а делает две другие вещи.

Первая: садится на мелатониновые рецепторы, те же, на которые действует собственный гормон ночи. Для внутренних часов это сильный сигнал «наступил вечер». Поэтому таблетку пьют перед сном, и первым меняется именно сон: засыпать легче, глубокий сон длиннее.

Вторая: блокирует один из серотониновых рецепторов (в фармакологии его называют 5-HT2C), который в норме притормаживает выброс дофамина и норадреналина в лобной коре. Тормоз ослабевает, и этих веществ там становится больше. С этой частью механизма связывают действие на настроение и интерес к жизни.

Почему не выпить просто мелатонин из аптеки? Второй половины механизма у него нет, и в обзорах исследований как средство от депрессии он себя не показал. Да и сама идея «выровнять часы, и настроение подтянется» во многом опирается на опыты на животных: как именно агомелатин помогает людям, до конца не ясно.

Зависимости он не вызывает: нет эйфории, тяги и нужды поднимать дозу ради прежнего эффекта.

При каких состояниях назначают

По российской инструкции:

• большое депрессивное расстройство у взрослых: депрессивный эпизод, в том числе в рамках рекуррентной депрессии.

Других показаний у агомелатина в России нет. Его изучали и при генерализованном тревожном расстройстве, но при тревожных расстройствах это применение вне инструкции, и начинают там обычно с других препаратов.

Как принимают

Один раз в день, перед сном. Таблетку глотают целиком, еда на всасывание не влияет. Из крови агомелатин уходит быстро, за один-два часа наполовину, поэтому время приёма по инструкции именно вечернее.

Начинают с одной таблетки. Если через две недели изменений нет, врач может удвоить дозу, но только взвесив риск для печени, который с дозой растёт.

До первой таблетки сдают анализ крови на печёночные ферменты (АЛТ и АСТ). Если они выше нормы больше чем в три раза, лечение не начинают. Дальше анализ по российской инструкции повторяют примерно через 3, 6, 12 и 24 недели, потом по ситуации. Если дозу повышали, анализы снова сдают с той же частотой, что и в начале.

Дозу и схему подбирает врач с учётом состояния печени и других лекарств.

⏳Когда ждать эффекта

• первая неделя: по инструкции уже в это время легче засыпать и сон становится качественнее;
• 2-4 недели: настроение и силы начинают понемногу выравниваться;
• 6-8 недель: по этому сроку оценивают, работает ли препарат.

Лучший сон на фоне агомелатина ещё не значит, что депрессия отступает: если к 6-8 неделе настроение не изменилось, смену препарата обсуждают с врачом.

После улучшения приём продолжают обычно 6-12 месяцев, при повторных эпизодах дольше, срок определяет врач.

🧪Частые эффекты и как с ними быть

Побочные эффекты обычно лёгкие, появляются в первые две недели и проходят сами. Чаще всего это головная боль, головокружение, тошнота, сонливость или, наоборот, бессонница, тревога, необычные сны, боль в животе, послабление стула или запоры, боль в спине, утомляемость.

Печёночные ферменты. Главная особенность препарата. В клинических исследованиях ферменты поднимались выше трёх норм примерно у 1 человека из 100 на обычной дозе и у 2-3 из 100 на удвоенной, против 1 из 200 на плацебо. Обычно это видно только в анализе, никаких ощущений нет, поэтому анализы нельзя пропускать. После отмены ферменты, как правило, возвращаются к норме.

Сексуальная сфера. Одно из главных преимуществ: в исследованиях сексуальные нарушения на агомелатине встречались реже, чем на многих антидепрессантах, в том числе на венлафаксине.

Вес. В среднем по исследованиям вес не менялся, но у отдельных людей прибавка бывает: в инструкции она есть среди частых эффектов.

Сон и день. Дневной заторможенности у большинства нет, но сонливость и головокружение среди частых эффектов есть, так что, пока реакция не ясна, за руль лучше не садиться.

⚠️Что важно знать о безопасности

Печень. После выхода на рынок описаны гепатит, желтуха, повышение ферментов в десятки раз и печёночная недостаточность, в единичных случаях со смертельным исходом или пересадкой печени, у людей с факторами риска. Большинство таких случаев приходилось на первые месяцы лечения. Факторы риска по инструкции: лишний вес и жировая болезнь печени, диабет, злоупотребление алкоголем, другие лекарства, нагружающие печень.

Прекращают приём и в тот же день связываются с врачом, если появились:

• тёмная моча или светлый стул;
• желтизна кожи или белков глаз;
• боль в правом подреберье;
• новая стойкая усталость без понятной причины.

Противопоказан агомелатин:

• при болезнях печени в активной фазе, циррозе, печёночной недостаточности и ферментах выше трёх норм;
• вместе с флувоксамином, другим антидепрессантом, и ципрофлоксацином, антибиотиком, который нередко назначают, например, при инфекциях мочевых путей: оба сильно тормозят фермент печени, разрушающий агомелатин, и его уровень в крови растёт, с флувоксамином в среднем в 60 раз;
• до 18 лет;
• при непереносимости лактозы, если она входит в состав таблеток.

Что ещё:

• другие лекарства: осторожность нужна с пропранололом и эстрогенами, в том числе в составе противозачаточных таблеток, они тоже повышают уровень агомелатина. Курение, наоборот, ускоряет его разрушение. Любому врачу, который назначает вам новое лекарство, стоит сказать об агомелатине;
• возраст: людям 75 лет и старше его не назначают, потому что эффекта у них не доказано, а при деменции у пожилых не назначают вовсе;
• если бывают периоды приподнятого настроения почти без сна и с избытком энергии, врачу важно знать об этом до старта: при появлении признаков мании приём прекращают;
• до 25 лет: в первые недели иногда усиливаются раздражительность, импульсивность, появляются мысли о самоповреждении, об этом сразу говорят врачу;
• при умеренной и тяжёлой болезни почек опыт применения ограничен, врачу об этом говорят до старта.

Беременность и кормление. Данных мало, и по инструкции при беременности его из предосторожности избегают. Кормление грудью и лечение агомелатином не совмещают: врач вместе с женщиной решает, что прекратить. Если беременность наступила на фоне приёма, сначала связываются с врачом.

Передозировка. Данных о ней немного, в описанных случаях были сонливость, беспокойство, головокружение без серьёзных нарушений работы сердца. Но наблюдать человека нужно в больнице, поэтому при подозрении на передозировку, особенно вместе с другими лекарствами или алкоголем, звонят 112.

Что известно о его эффективности

История у агомелатина сложнее, чем у большинства соседей. В 2006 году Европейское агентство лекарств не рекомендовало его к регистрации: клиническая значимость эффекта в коротких исследованиях вызвала сомнения, а защита от рецидивов не была доказана. Зарегистрировали его в Европе в 2009 году, после новых данных, но и в итоговом досье из шести основных коротких исследований против плацебо разницу показали три, а из двух исследований профилактики рецидивов успешным было одно. Даже одобряя препарат, агентство записало, что краткосрочный эффект у него скромнее, чем обычно у СИОЗС. В США до подачи документов дело не дошло: в 2011 году разработку там остановили после результатов последних исследований.

Дальше оценки расходятся. В 2013 году независимый обзор собрал опубликованные и неопубликованные исследования. Из 13 работ 7 не были опубликованы, и ни одно неудачное исследование в печать не вышло. С учётом всех данных разница с плацебо составила около полутора баллов по шкале депрессии, а разницу меньше трёх баллов авторы считали вряд ли заметной клинически. Защиту от рецидивов подтвердить не удалось. Обзор Cochrane того же года не нашёл у него преимуществ по эффекту перед другими антидепрессантами и отметил низкое качество исследований. Французский независимый журнал Prescrire много лет советует его избегать.

С другой стороны, в большом сравнении 21 антидепрессанта 2018 года, где тоже учитывали неопубликованные данные, агомелатин оказался среди препаратов с хорошим сочетанием эффекта и переносимости. Российские клинические рекомендации 2024 года включают его в число рекомендованных препаратов при лёгкой и умеренной депрессии, наравне с СИОЗС и с высшим уровнем убедительности, а при тяжёлой относят ко второму выбору. Канадские рекомендации 2023 года тоже ставят его в первую линию.

Итог: по рекомендациям агомелатин законный вариант первого выбора. Но данные о его эффективности противоречивее, чем у СИОЗС и СИОЗСН, а риск для печени, хоть и небольшой, требует анализов, которых другие антидепрессанты не требуют. Отсюда осторожный вывод: когда особых причин нет, начинать разумнее с более изученных препаратов, а агомелатин держать для ситуаций, где его сильные стороны важнее всего.

Место среди соседей по группе

Выбирают его чаще всего, если на СИОЗС пропало влечение или мешал набор веса, если сон при депрессии сбит сильнее всего остального или если утренняя заторможенность недопустима.

• СИОЗС (эсциталопрам, сертралин): изучены гораздо лучше, анализов на печень не требуют и помогают при тревожных расстройствах, но на старте чаще тошнота, а на длинной дистанции сексуальные эффекты.
• Вортиоксетин: тоже щадит сексуальную сферу и вес, зарегистрирован и в Европе, и в США, но тошнит на нём чаще, а стоит он дороже.
• Миртазапин: тоже помогает спать, но усыпляет сильнее, в том числе днём, и заметно прибавляет вес.
• Тразодон: тоже вечерний и тоже для сна, печень не требует контроля, зато чаще кружится голова при резком вставании.

Плюсы агомелатина: сон без дневной сонливости, мало сексуальных эффектов, вес обычно не меняется, мягкая отмена. Минусы: спорные данные об эффективности, анализы на печень, несовместимость с флувоксамином и ципрофлоксацином, возраст до 75 лет.

🍷Алкоголь, пропуск таблетки, отмена

По инструкции сочетать агомелатин с алкоголем не рекомендуется. Злоупотребление алкоголем к тому же один из главных факторов риска поражения печени на фоне агомелатина. Подробно в статьях об алкоголе на фоне антидепрессантов и карте совместимости.

Если забыли вечернюю таблетку, утром её не принимают, а следующей ночью пьют обычную дозу, без удвоения. Подробнее в статье «Забыли таблетку: что теперь?».

По инструкции синдрома отмены у агомелатина нет, даже при резком прекращении, и постепенно снижать дозу не требуется. Но бросать самостоятельно всё равно не стоит: депрессия возвращается не сразу, и через несколько недель после отмены легко принять её за что-то другое. Когда и как прекращать, решают вместе с врачом. Почему особенно хочется бросить, когда стало лучше, в статье «Мне уже лучше».