Амисульприд

⚙️Как работает

Амисульприд, как и сульпирид, относится к бензамидам. Мишень у него одна: дофаминовые рецепторы D2 и D3. К серотониновым, гистаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам он, по инструкции, сродства не имеет. Отсюда и особенность: сонливость, сухость во рту и заторможенность, которые у соседей по группе идут от этих рецепторов, у него слабее.

У него, как у сульпирида, два режима. В малых дозах он, как считается, сильнее действует на рецепторы клетки, которая посылает сигнал, и дофамина выделяется чуть больше. С этим связывают его действие на негативные симптомы шизофрении: апатию, бедность эмоций, уход от общения. В высоких дозах он закрывает и принимающие рецепторы и приглушает бред и галлюцинации. Объяснение выведено в основном из опытов на животных, в них же амисульприд сильнее действовал в отделах мозга, связанных с психозом, чем в двигательных. Этим объясняют, почему скованности и дрожи на нём меньше, чем на галоперидоле.

Есть и обратная сторона. Амисульприд плохо проходит барьер между кровью и мозгом, поэтому для действия на психоз нужны сравнительно большие дозы. Гипофиз лежит за пределами этого барьера, и там препарат блокирует рецепторы легко, отпуская выработку пролактина (как это устроено, разобрано на странице рисперидона). Поэтому пролактин растёт и на малых дозах.

Третья особенность в выведении. Печень амисульприд почти не перерабатывает, он уходит с мочой в неизменном виде. Если почки работают хуже, он накапливается. По инструкции, уже при лёгком снижении работы почек уровень препарата в крови вдвое выше обычного, при умеренном почти в десять раз. Поэтому доза амисульприда зависит от анализов почек, а с лекарствами через печёночные ферменты он почти не конфликтует.

При каких состояниях назначают

По российской инструкции, у взрослых с 18 лет:

• острая и хроническая шизофрения, как с бредом, галлюцинациями и расстройствами мышления, так и с негативными симптомами, в том числе когда негативные симптомы преобладают.

Российские клинические рекомендации по шизофрении 2024 года отдельно советуют амисульприд при первичных негативных симптомах. И там же не советуют назначать его, если уже есть нарушения, связанные с повышенным пролактином.

Вне инструкции:

• депрессия: российские рекомендации 2024 года допускают добавить амисульприд к антидепрессанту, если тот не помог. Уровень доказательности при этом низкий, данные ограничены открытыми исследованиями. С эсциталопрамом и циталопрамом его по инструкции сочетать нельзя;
• дистимия: в Италии препарат в малой дозировке зарегистрирован именно для её лечения, в России такого показания нет. По обзору Кокрейн 2010 года (5 исследований, 1 313 человек) малые дозы помогали лучше плацебо и не уступали антидепрессантам, но чаще сбивался цикл и прибавлялся вес. Все эти исследования проведены в 1997-2001 годах. Основа лечения дистимии прежняя: антидепрессанты и психотерапия.

Как принимают

Один или два раза в день: небольшую суточную дозу принимают за один раз, большую делят на два приёма.

Дозы при разных задачах различаются в несколько раз. При преобладании негативных симптомов они малые, при остром психозе заметно выше.

До начала лечения инструкция советует, если позволяет состояние, сделать ЭКГ и проверить калий в крови. Врачу нужен и свежий анализ, показывающий работу почек: при её снижении дозу уменьшают в два-три раза. При болезнях печени дозу не меняют. Пожилым его назначают с особой осторожностью.

Дозу и схему подбирает врач.

⏳Когда ждать эффекта

• психоз: у антипсихотиков в целом больше всего улучшения приходится на первые две недели, дальше оно идёт медленнее;
• первый эпизод: в европейском исследовании OPTiMiSE (2018 год, 446 человек) после четырёх недель на амисульприде ремиссии достигли 56 человек из 100;
• негативные симптомы: меняются медленнее бреда и галлюцинаций, и судят о них по жизни, а не по ощущениям: вернулся ли интерес, стал ли человек больше общаться и выходить из дома.

В том же исследовании тем, кому амисульприд не помог за четыре недели, продолжение и переход на оланзапин дали одинаковый результат (ремиссия у 45 и 44 из 100, в этой части участвовали 93 человека). Авторы предложили переходить на клозапин уже после одного неудачного антипсихотика. Российские рекомендации называют клозапин препаратом выбора, когда не помогли два полноценных курса антипсихотиков.

После первого эпизода шизофрении лечение по российским рекомендациям продолжают как минимум год, после повторных дольше.

🧪Частые эффекты и как с ними быть

Пролактин. Главный эффект амисульприда. В сравнении 32 антипсихотиков 2019 года он вместе с рисперидоном и палиперидоном поднимал пролактин сильнее, чем галоперидол. Что может заметить сам человек:

• у женщин сбивается или пропадает цикл, грудь нагрубает и болит, из неё может выделяться молоко;
• у мужчин слабеет эрекция, иногда увеличивается грудь;
• у всех бывают снижение влечения и трудности с оргазмом.

Об этом стесняются говорить, хотя вопрос решаемый: снижают дозу, переходят на другой препарат, иногда добавляют арипипразол. При многолетнем высоком пролактине страдает плотность костей. Редко на фоне приёма находят доброкачественную опухоль гипофиза: если появились упорные головные боли или сузилось поле зрения, врач направит на МРТ. Когда пролактин приходит в норму, возвращается способность забеременеть, поэтому о контрацепции думают заранее.

Движения. Дрожь, скованность, слюнотечение, неусидчивость по инструкции очень частые, но зависят от дозы: на малых дозах они редки, и в целом их меньше, чем на галоперидоле. В первые дни иногда внезапно сводит мышцы шеи, челюсти или закатываются глаза: это пугает, но быстро снимается лекарством, и к врачу обращаются сразу. При долгом приёме нечасто появляются непроизвольные движения губ, языка или лица, о них говорят врачу, не дожидаясь планового визита.

Бессонница и беспокойство. По инструкции бессонница, тревога и возбуждение бывают так же часто, как сонливость. Если к неспособности заснуть добавилась неусидчивость днём, это может быть не тревога, а двигательный эффект, и об этом стоит сказать врачу.

Вес и обмен веществ. Вес по инструкции растёт часто, хотя в прямых сравнениях (обзор Кокрейн 2010 года) прибавка на нём была меньше, чем на оланзапине. Вес, давление, глюкозу и холестерин проверяют до старта и на фоне длительного приёма.

Прочее. Запоры, тошнота, сухость во рту, нечёткость зрения, головокружение при резком вставании.

⚠️Что важно знать о безопасности

По инструкции амисульприд противопоказан при опухолях, зависящих от пролактина (пролактинома, рак молочной железы), феохромоцитоме, тяжёлой почечной недостаточности, при кормлении грудью и до 18 лет. Его нельзя сочетать с леводопой и большинством средств, усиливающих действие дофамина, например каберголином или прамипексолом.

Сердце. Амисульприд дозозависимо удлиняет интервал QT на ЭКГ. Список лекарств, с которыми его сочетать нельзя, в российской инструкции длинный. В него входят эсциталопрам, циталопрам, гидроксизин, сульпирид, метадон, домперидон, ряд антибиотиков и средств от аритмии. Не рекомендуются сочетания с галоперидолом, литием, трициклическими антидепрессантами, бета-блокаторами и мочегонными, которые снижают калий. Клозапин повышает уровень амисульприда в крови. Врачу нужен полный список того, что вы принимаете. Обмороки, перебои в сердце, редкий пульс это повод сразу сказать врачу.

Передозировка. Амисульприд опасен для сердца при передозировке: в австралийской серии из 83 отравлений опасное нарушение ритма развилось у 6 человек, один умер. Таблетки хранят так, чтобы к ним не было случайного доступа. При передозировке вызывают скорую, 112.

Что ещё стоит знать:

• высокая температура вместе с мышечной скованностью, болью в мышцах и спутанностью сознания бывает редко, но это повод вызвать скорую, 112;
• необъяснимая температура или частые инфекции: нужен общий анализ крови, редко снижаются лейкоциты;
• пожилые люди с деменцией: у антипсихотиков в этой группе риск смерти в 1,6-1,7 раза выше, чем на плацебо, выше и риск инсульта;
• эпилепсия, сахарный диабет, болезнь Паркинсона, тромбы в венах, рак груди у вас или у близких родственников: врач учитывает это при выборе;
• вождение: по инструкции нужна осторожность, особенно в начале лечения, когда возможны сонливость и нечёткость зрения.

Беременность и её планирование обсуждают с врачом заранее. Инструкция не рекомендует амисульприд во время беременности, кроме случаев, когда польза для матери перевешивает риск. Если его принимают в последние месяцы, у новорождённого возможны двигательные нарушения и симптомы отмены.

Место среди соседей по группе

В большом сравнении 32 антипсихотиков при обострении шизофрении (Lancet, 2019, 402 исследования) амисульприд вошёл в небольшую группу самых действенных вместе с клозапином, оланзапином и рисперидоном, а по действию на бред и галлюцинации оценка у него была самой высокой. Оговорка авторов: исследований против плацебо при обострении у него нет, и вывод опирается на сравнения с другими препаратами. В более раннем сравнении 15 антипсихотиков (2013) его реже всех бросали и он меньше всех клонил в сон.

Минусы тоже известны: пролактин, внимание к ЭКГ и почкам. В аптеках сейчас есть только оригинальный препарат, и он заметно дороже многих соседей.

• Сульпирид: старший родственник с похожим механизмом, но исследований при шизофрении у него мало. Вместе их не назначают.
• Рисперидон: по силе сопоставим и тоже заметно поднимает пролактин, в сон клонит чуть чаще.
• Арипипразол: пролактин не повышает, нередко снижает. Его главная проблема - неусидчивость.
• Оланзапин: по силе сопоставим, но заметно тяжелее по весу, сахару и сонливости.

🍷Алкоголь, пропуск таблетки, отмена

Инструкция запрещает алкоголь на всё время лечения: амисульприд усиливает его действие на мозг. При шизофрении спиртное и само повышает риск обострения. Подробно в статье «Карта совместимости».

Половина дозы уходит из крови примерно за 12 часов. Если пропустили приём, двойную дозу потом не принимают. Разбор в статье «Забыли таблетку: что теперь?».

Бросать резко нельзя. После резкой отмены высоких доз описаны неусидчивость, сведение мышц и непроизвольные движения. Главный риск приходит позже: психоз возвращается через недели и месяцы, когда связь с отменой уже не видна. Дозу снижают постепенно, по схеме врача. Почему хочется бросить именно тогда, когда стало лучше, в статье «Мне уже лучше».