Дисульфирам

По инструкции РФ (Тетурам, таблетки 150 мг, Фармстандарт-Лексредства):

• лечение и профилактика рецидивов хронического алкоголизма;
• дезинтоксикационное средство при хроническом отравлении никелем.

До 18 лет противопоказан.

Взрослые. Внутрь 125–500 мг/сут; схему и длительность определяет врач (инструкция Фармстандарт-Лексредства, 2023). По инструкции Тетурама 150 мг (РУ ЛС-000503) — не более 500 мг 1 раз в сутки утром с постепенным снижением до 150–250 мг/сут, поддерживающая доза 150–250 мг/сут до 1–3 лет. Лечение начинают при отсутствии алкоголя в предшествующие 24 часа (по инструкции РУ ЛС-000503 — через 5–7 дней без алкоголя и при отрицательном тесте на этанол в крови).

КР 899_1. Поддерживающая доза 250 мг/сут утром (при сонливости — на ночь), при нежелательных явлениях 125 мг/сут; дозы выше 250 мг/сут нецелесообразны (утомляемость, металлический привкус, полинейропатия, токсический психоз, гепатит). Смертельные исходы описаны при дозах более 500 мг.

Пожилые (старше 60 лет). С осторожностью, во избежание ухудшения сопутствующих заболеваний.

Печень. Тяжёлая печёночная недостаточность — противопоказание, при заболеваниях печени — с осторожностью; при циррозе концентрация метаболитов повышается.

Почки. Тяжёлая почечная недостаточность — противопоказание; при почечной недостаточности реакция на алкоголь тяжелее.

Противопоказания: тяжёлая печёночная, дыхательная, почечная недостаточность; сахарный диабет; инсульт в анамнезе или тяжёлые органические поражения головного мозга; нервно-психические расстройства; эпилепсия и судорожный синдром любого генеза; сердечно-сосудистые заболевания, включая ИБС; алкоголь или этанолсодержащие препараты в предшествующие 24 часа; беременность, детородный возраст без контрацепции, грудное вскармливание; возраст до 18 лет; одновременный приём изониазида, метронидазола, орнидазола, секнидазола, тинидазола, фенитоина.

С осторожностью: почечная недостаточность и гипотиреоз (более тяжёлая реакция на алкоголь), никелевый дерматит (риск гепатита), язвенная болезнь, неврит зрительного нерва, употребление кокаина (риск удлинения QT), возраст старше 60 лет.

Главные риски:

• Дисульфирам-алкогольная реакция: прилив крови к лицу, тахикардия, падение АД, тошнота, рвота; в тяжёлых случаях аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда, коллапс, угнетение дыхания, судороги, отёк мозга, описаны смертельные исходы. По инструкции тяжёлые нарушения возникают при приёме более 50–80 мл 40% этанола. Реакция возможна и через 1–2 недели после отмены.
• «Скрытый» алкоголь: спиртовые настойки, растворы, ополаскиватели, некоторые продукты.
• Гепатотоксичность вплоть до фульминантного гепатита и печёночной недостаточности, в том числе с летальным исходом.
• Нейротоксичность: полинейропатия, неврит зрительного нерва, энцефалопатия; при длительном приёме — психозы.
• Назначение без ведома пациента недопустимо: только при мотивации на полный отказ от алкоголя и информированном согласии (КР 899_1).

• Ингибирует ферменты печени (в том числе CYP2E1): повышает концентрацию фенитоина (токсичность), варфарина и других непрямых антикоагулянтов (кровотечения), теофиллина, кофеина, диазепама и хлордиазепоксида, хлорзоксазона, дезипрамина и имипрамина; тормозит выведение рифампицина.
• Нитроимидазолы (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол): острый психоз, делирий, спутанность — противопоказаны. Изониазид — противопоказан (головокружение, депрессия, нарушения поведения).
• Трициклические антидепрессанты, фенотиазины, ингибиторы МАО: риск серьёзных нежелательных реакций; с амитриптилином — усиление токсичности на ЦНС; с перфеназином — психотические симптомы; с хлорпромазином — гипотензия. Описаны мания с буспироном и кататония с омепразолом.
• Гепатотоксичные препараты (в том числе налтрексон) — суммирование риска поражения печени.
• Цианамид — не раньше чем через 10 дней после отмены дисульфирама.
• Кокаин: дисульфирам повышает его концентрацию; с осторожностью из-за риска удлинения QT.

• До начала: печёночные пробы (активность трансаминаз), общий анализ крови, ЭКГ, глюкоза, креатинин; исключить беременность; неврологический статус; подтвердить отсутствие алкоголя.
• Во время: печёночные пробы ежемесячно в первые 3 месяца (инструкция), далее общий анализ крови и функция печени каждые 3–6 месяцев (КР 899_1); признаки полинейропатии, неврита зрительного нерва, психических нарушений; контроль приёма близкими или медперсоналом.

Противопоказан при беременности, в детородном возрасте без контрацепции и при грудном вскармливании (инструкция, КР 899_1).

• Механизм: блокада альдегиддегидрогеназы, накопление ацетальдегида при приёме алкоголя. Максимальное ингибирование фермента развивается примерно к 3-му дню приёма; активный метаболит метил-ДТК имеет T½ около 10 часов, но эффект сохраняется 7–14 дней после отмены; до 20% дозы остаётся в организме неделю и дольше.
• Эффективность зависит от контроля приёма: без него дисульфирам работает слабо (КР 899_1).
• В инструкции Тетурама 150 мг (РУ ЛС-000503) описана дисульфирам-этаноловая проба; её не рекомендуется проводить у пациентов старше 50 лет.
• Вне инструкции КР 161_2 предусматривают дисульфирам (#) при кокаиновой зависимости и при сочетанной зависимости от опиоидов или кокаина и алкоголя.