Вальпроевая кислота

По инструкции Депакин Хроно (Санофи, 2024).

Взрослые:

• эпилепсия в монотерапии или в комбинации: генерализованные приступы (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические), синдром Леннокса — Гасто, парциальные приступы с вторичной генерализацией или без неё;
• лечение и профилактика биполярного аффективного расстройства.

Дети старше 6 лет (масса тела более 17 кг): только эпилепсия, те же типы приступов. До 6 лет эта форма противопоказана (риск аспирации таблетки); у младших детей применяют другие формы.

Девочкам, девушкам и женщинам с детородным потенциалом — только если другие методы лечения неэффективны или не переносятся, при соблюдении Программы предотвращения беременности (см. «Беременность»).

БАР, мания (взрослые). Старт 750 мг/сут; в исследованиях приемлемой была и стартовая доза 20 мг/кг/сут. Дозу повышают как можно быстрее до минимальной эффективной. Средняя суточная доза 1000–2000 мг (в пересчёте на вальпроат натрия) в 1–2 приёма. Дозы выше 45 мг/кг/сут — под тщательным наблюдением. Для продолжения лечения и профилактики — минимальная эффективная доза. КР «БАР» (675_2): 600–2000 мг/сут, концентрация 50–100 мкг/мл.

Эпилепсия (взрослые). Старт 5–10 мг/кг/сут, повышение на 5 мг/кг каждые 4–7 дней. Средняя поддерживающая доза около 20 мг/кг/сут (1200–2100 мг). Полный эффект может развиваться 4–6 недель, выше средней дозы раньше этого срока не повышают.

Концентрация. Терапевтический диапазон по инструкции 50–100 мг/л (при эпилепсии указан и 40–100 мг/л). Выше 100 мг/л растёт число побочных эффектов вплоть до интоксикации, выше 150 мг/л дозу снижают. Равновесие — через 3–4 дня.

Пожилые. Фармакокинетика меняется незначительно, дозу подбирают по клиническому эффекту; свободная фракция выше из-за меньшего связывания с белками.

Почки. С осторожностью, может понадобиться снижение дозы: при почечной недостаточности и гипопротеинемии растёт свободная (активная) фракция, поэтому ориентируются на клинику, а не на общую концентрацию.

Печень. Противопоказана при тяжёлых нарушениях функции печени, остром и хроническом гепатите.

Противопоказания (основные): острый и хронический гепатит; тяжёлые заболевания печени у пациента или близких родственников в анамнезе (особенно лекарственный гепатит), смерть близких родственников от поражения печени на вальпроате; тяжёлые нарушения функции печени и поджелудочной железы; печёночная порфирия; митохондриальные болезни с мутациями POLG (синдром Альперса — Хуттенлохера) и подозрение на них; нарушения цикла мочевины; сочетание с мефлохином и препаратами зверобоя; беременность при БАР; беременность при эпилепсии, если есть альтернатива; женщины с детородным потенциалом без выполнения Программы предотвращения беременности; дети до 6 лет (для Депакин Хроно).

Главные риски:

• Тератогенность и нарушения нейроразвития (см. «Беременность»). Самое важное ограничение препарата.
• Гепатотоксичность, иногда фатальная: риск выше в первые 6 месяцев, у детей, при политерапии противоэпилептическими препаратами и с салицилатами. Ранние признаки — внезапная астения, анорексия, сонливость, рвота, боль в животе; желтуха бывает позже. Наиболее информативен протромбиновый индекс.
• Панкреатит, в том числе геморрагический с летальным исходом: при боли в животе, рвоте — амилаза и липаза.
• Гипераммониемия и гипераммониемическая энцефалопатия (сонливость, рвота, атаксия, спутанность) даже при нормальных печёночных пробах; риск выше с топираматом, фенобарбиталом, фенитоином.
• Тромбоцитопения и нарушения гемостаза; перед операцией — тромбоциты и время кровотечения.
• Прибавка массы тела, гиперандрогения и синдром поликистозных яичников, нарушения цикла; тремор, алопеция.
• Суицидальные мысли — как у всех противоэпилептических препаратов.
• Гипонатриемия, остеопения при длительном приёме.
• Алкоголь не рекомендован (гепатотоксичность).

• Ингибирует глюкуронирование и метаболизм ряда препаратов, но CYP не индуцирует.
• Ламотриджин: T½ ламотриджина увеличивается почти вдвое — стартовые и целевые дозы ламотриджина вдвое ниже, иначе растёт риск ССД/ТЭН.
• Карбамазепин: вальпроат повышает уровень карбамазепин-эпоксида (токсичность), карбамазепин снижает уровень вальпроата. КР «БАР» комбинацию не рекомендуют.
• Индукторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин) снижают концентрацию вальпроата; фенитоин и фенобарбитал повышают долю метаболитов, связанных с гипераммониемией.
• Фенобарбитал: вальпроат повышает его уровень — седация; в первые 15 дней наблюдение, при необходимости снизить дозу фенобарбитала.
• Карбапенемы снижают уровень вальпроата на 60–100% за 2 дня (риск приступов) — избегать.
• Эстрогенсодержащие препараты, в том числе КОК, ускоряют клиренс вальпроата — контроль концентрации и эффекта при их назначении и отмене. Эффективность контрацептивов вальпроат не снижает.
• Топирамат, ацетазоламид — гипераммониемия и энцефалопатия.
• Кветиапин — повышен риск нейтропении и лейкопении. Оланзапин — вальпроат может снижать его концентрацию.
• Ацетилсалициловая кислота вытесняет вальпроат из связи с белками; варфарин — контроль МНО.
• Литий: уровень лития вальпроат не меняет; суммируются тремор и прибавка массы.
• Усиливает седативный эффект антипсихотиков, антидепрессантов, бензодиазепинов.

• До начала: АЛТ, АСТ, билирубин, протромбиновый индекс, фибриноген; ОАК с тромбоцитами; амилаза при анамнезе панкреатита; масса тела, ИМТ; тест на беременность (анализ крови) у женщин с детородным потенциалом; при подозрении на нарушения цикла мочевины или митохондриальную болезнь — аммиак, генетика (POLG).
• Первые 6 месяцев: печёночные пробы и ОАК периодически (чаще в начале), особенно в группах риска.
• Далее: ОАК, печень, масса тела; КР «БАР» — концентрация, ОАК, печёночные пробы; у женщин — менструальный цикл, признаки гиперандрогении.
• Концентрация: при титровании, подозрении на токсичность или неприверженность, при назначении или отмене эстрогенов и индукторов.
• Ежегодный пересмотр терапии у женщин с детородным потенциалом (Программа предотвращения беременности).

По инструкции: противопоказана при беременности, если препарат назначен при БАР; при эпилепсии — если есть альтернатива. Женщинам с детородным потенциалом — только при выполнении Программы предотвращения беременности: отрицательный тест на беременность до начала, надёжная контрацепция без перерывов, ежегодный пересмотр лечения, план замены препарата до зачатия. При планировании или наступлении беременности на фоне БАР по инструкции рассматривают прекращение лечения вальпроатом (при БАР беременность — противопоказание).

Риски: крупные пороки развития около 10% при монотерапии (дефекты нервной трубки, лицевые, сердечные, конечностей, гипоспадия), риск дозозависимый, безопасного порога нет; задержка развития у 30–40% детей дошкольного возраста, IQ в среднем на 7–10 пунктов ниже, риск РАС примерно втрое выше. Фолиевая кислота 5 мг/сут не доказанно предотвращает пороки, связанные именно с вальпроатом. Новорождённым — коагулограмма.

Лактация: в молоко проходит 1–10% материнской концентрации; по инструкции грудное вскармливание можно рассмотреть с учётом гематологических эффектов у ребёнка.

Мужчины: по инструкции возможно обратимое снижение фертильности. EMA в 2024 г. рекомендовала меры предосторожности и при лечении мужчин, планирующих зачатие, из-за возможного риска нарушений нейроразвития у детей (данные ограничены).

• T½ 15–17 ч, у пожилых и при болезнях печени длиннее; связь с белками 90–95%, насыщаемая.
• Пролонгированные формы дают более ровную концентрацию; при переводе с обычной формы на Депакин Хроно суточную дозу сохраняют.
• С другого противоэпилептического препарата переводят за ~2 недели; после отмены индуктора уровень вальпроата в течение 4–6 недель растёт — контроль концентрации.
• По КР «БАР» вальпроат эффективнее лития при быстрых циклах и смешанных состояниях; при БАР у женщин детородного возраста его выбирают в последнюю очередь.