Карбамазепин

По инструкции Тегретол ЦР (оригинальный препарат, Новартис):

• эпилепсия: простые и сложные парциальные приступы с вторичной генерализацией или без неё, генерализованные тонико-клонические, смешанные формы (не применяют при абсансах и миоклонических приступах);
• острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярного аффективного расстройства для профилактики обострений или ослабления их проявлений;
• синдром алкогольной абстиненции;
• идиопатическая невралгия тройничного нерва, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе, идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва;
• болевой синдром при диабетической нейропатии;
• полиурия и полидипсия при центральном несахарном диабете.

В инструкции Финлепсин ретард психиатрическое показание сформулировано иначе: «психотические расстройства (аффективные и шизоаффективные расстройства, психозы, нарушения функции лимбической системы)»; синдром алкогольной абстиненции — «тревога, судороги, гипервозбудимость, нарушения сна». Дети — с 6 лет (Финлепсин ретард), в основном по поводу эпилепсии.

Мания и поддерживающая терапия БАР (Тегретол ЦР). 400–1600 мг/сут, обычно 400–600 мг/сут в 2–3 приёма. При острой мании дозу повышают довольно быстро, при поддерживающей терапии — небольшими шагами. По Финлепсин ретард при психозах 200–400 мг/сут, при необходимости до 400 мг 2 раза в сутки.

Синдром алкогольной абстиненции (Тегретол ЦР). В среднем 200 мг 3 раза в сутки; в тяжёлых случаях в первые дни до 400 мг 3 раза в сутки. При тяжёлой абстиненции начинают вместе с седативными средствами, затем при необходимости продолжают монотерапию.

Эпилепсия (взрослые). Старт 100–200 мг 1–2 раза в сутки, медленное повышение; обычно 400 мг 2–3 раза в сутки; некоторым нужно 1600–2000 мг/сут. Целевая концентрация 4–12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л).

Невралгия тройничного нерва. Старт 200–400 мг/сут, до исчезновения боли (обычно 200 мг 3–4 раза в сутки), максимум 1200 мг/сут.

Пожилые. Подбирают осторожно, с меньших доз (при невралгии — 100 мг 2 раза в сутки); выше риск гипонатриемии, спутанности, взаимодействий.

Почки и печень. С осторожностью при выраженных нарушениях, дозы ниже; данных по фармакокинетике у этих групп в инструкции нет.

Аутоиндукция. В первые 2–4 недели концентрация снижается за счёт индукции собственного метаболизма: при той же дозе эффект может ослабнуть, уровень перепроверяют.

Противопоказания (Тегретол ЦР, инструкция П N012082/01): гиперчувствительность к карбамазепину и сходным по структуре препаратам (в том числе ТЦА); АВ-блокада; угнетение костномозгового кроветворения или острая перемежающаяся порфирия в анамнезе; сочетание с ИМАО (отменить не менее чем за 2 недели). Одновременное применение с препаратами лития отнесено к противопоказаниям в части инструкций: Финлепсин ретард и описание Тегретола ЦР (ЛП-№(000686)-(РГ-RU)) в справочнике Видаль; в прежней редакции инструкции Тегретола ЦР (П N012082/01) этого пункта нет. Перед сочетанием сверить инструкцию конкретного препарата; если сочетание всё же назначают, это решение вне инструкции с контролем нейротоксичности.

Главные риски:

• ССД/ТЭН, DRESS, чаще в первые месяцы. Носительство HLA-B*15:02 (Юго-Восточная Азия, Китай, Таиланд) и HLA-A*31:01 (Япония, Европа и др.) повышает риск; у возможных носителей инструкция рекомендует генотипирование до начала лечения. При сыпи с системными симптомами — немедленная отмена.
• Лейкопения (очень часто), тромбоцитопения; редко агранулоцитоз, апластическая анемия. Бессимптомная непрогрессирующая лейкопения не требует отмены; при лихорадке, боли в горле, кровоточивости — срочный ОАК.
• Гипонатриемия (АДГ-подобный эффект), особенно у пожилых и с диуретиками.
• Нарушения проводимости, брадикардия, АВ-блокада; осторожность при сердечной патологии.
• Гепатотоксичность, в том числе холестатический гепатит.
• Суицидальные мысли (класс-эффект противоэпилептических), активация латентного психоза, спутанность у пожилых.
• Слабый холинолитический эффект: осторожность при глаукоме, задержке мочи.
• Резкая отмена при эпилепсии провоцирует приступы.
• Тератогенность (см. «Беременность»).

• Сильный индуктор CYP3A4 (а также других CYP и глюкуронирования) и субстрат CYP3A4.
• Снижает концентрации: кветиапина, арипипразола, оланзапина, рисперидона, галоперидола, клозапина, ТЦА, сертралина, ламотриджина, топирамата, вальпроата, бензодиазепинов (алпразолам, клоназепам), метадона, трамадола, гормональных контрацептивов (нужен другой метод контрацепции), варфарина, левотироксина. С луразидоном и карипразином противопоказан (по инструкциям этих препаратов).
• Повышают его концентрацию (риск токсичности — головокружение, атаксия, диплопия): флувоксамин, флуоксетин, макролиды, азолы, верапамил, дилтиазем, изониазид, ингибиторы протеазы ВИЧ, грейпфрутовый сок. Вальпроат и примидон повышают уровень активного эпоксида.
• Литий: взаимное усиление нейротоксичности; в части инструкций (Финлепсин ретард, описание Тегретола ЦР на Видаль) — противопоказанное сочетание.
• Вальпроат: КР «БАР» комбинацию не рекомендуют (токсичность эпоксида, снижение уровня вальпроата, гепатотоксичность).
• ИМАО — противопоказано. Диуретики — гипонатриемия. Клозапин и другие миелотоксичные препараты — суммарная гематотоксичность.
• Снижает переносимость алкоголя; с парацетамолом — выше гепатотоксичность.

• До начала: ОАК с тромбоцитами (по Финлепсину — и ретикулоциты, железо), печёночные пробы, натрий, креатинин и мочевина, ОАМ, ЭКГ (особенно у пожилых и при сердечной патологии); по показаниям — офтальмологический осмотр и внутриглазное давление; HLA-генотипирование у возможных носителей рисковых аллелей; тест на беременность и план контрацепции.
• Во время: по Финлепсин ретард ОАК с тромбоцитами и ретикулоцитами, железо, ОАМ, мочевина, электролиты (натрий) — еженедельно в первый месяц, затем ежемесячно; печёночные пробы — до начала и в процессе лечения; КР «БАР» — ОАК ежемесячно (первый месяц еженедельно), натрий, АЛТ/АСТ, ОАМ и ЭКГ раз в 6 месяцев.
• Концентрация: при подборе дозы, комбинированной терапии, подозрении на токсичность или неприверженность, при беременности, через 2–4 недели после старта (аутоиндукция).

По инструкции: при беременности (особенно в I триместре) — только если польза превышает риск, в монотерапии и минимальной эффективной дозе; до и во время беременности — фолиевая кислота; в последние недели беременности и новорождённым — витамин K1. Эффективное противоэпилептическое лечение не прерывают резко.

Данные: риск крупных пороков выше популяционного и дозозависим (в том числе spina bifida, лицевые и сердечные пороки); в регистрах беременности выше, чем у ламотриджина, но заметно ниже, чем у вальпроата. Снижает эффективность гормональной контрацепции.

Лактация: в молоко проходит 25–60% материнской концентрации. Инструкция требует соотнести пользу и риск и наблюдать ребёнка (сонливость, кожные реакции); NICE при психических расстройствах не рекомендует грудное вскармливание на карбамазепине.

• T½ после однократного приёма около 36 ч, при длительном приёме 16–24 ч (аутоиндукция), с другими индукторами 9–10 ч. Активный метаболит — карбамазепин-10,11-эпоксид.
• При смене на пролонгированную форму иногда нужна большая доза.
• Из-за индукции ферментов карбамазепин неудобен для комбинаций: при добавлении и отмене пересматривают дозы всех сопутствующих препаратов.
• Окскарбазепин не является равноценной заменой при БАР: у него нет показаний в РФ, кроме эпилепсии.