Клозапин

По действующей инструкции РФ (Азалептин, формат ЕАЭС), только взрослым с 18 лет:

• шизофрения, резистентная к терапии: нет удовлетворительного улучшения, несмотря на лечение как минимум двумя антипсихотиками в адекватных дозах и в течение достаточного срока, или непереносимость из-за тяжёлых некорригируемых неврологических реакций (ЭПС, поздняя дискинезия);
• снижение риска повторного суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском по анамнезу и текущему состоянию;
• психотические расстройства при болезни Паркинсона при неэффективности стандартных мер (отмена холинолитиков, в том числе ТЦА, попытка снизить дозу дофаминергических препаратов).

В прежних редакциях инструкции Азалептина, которые ещё встречаются в справочниках, перечень был шире (мания, возбуждение, расстройства поведения у детей, нарушения сна) — они не действуют.

Резистентная шизофрения, взрослые: 12,5 мг 1–2 раза в 1-й день, 25 мг 1–2 раза во 2-й день; далее при хорошей переносимости медленно повышать (по европейской ОХЛП — на 25–50 мг/сут до 300 мг/сут за 2–3 недели, затем при необходимости на 50–100 мг 1–2 раза в неделю). Обычная эффективная доза 200–450 мг/сут в несколько приёмов (до 200 мг можно 1 раз вечером); максимум 900 мг/сут. После достижения эффекта — попытка снизить до минимальной поддерживающей. Курс — не менее 6 месяцев.

Снижение суицидального риска: схема та же; длительность — не менее 2 лет.

Психоз при болезни Паркинсона: старт не более 12,5 мг вечером; повышение на 12,5 мг не чаще 2 раз в неделю до 50 мг (не раньше конца 2-й недели); обычно 25–37,5 мг 1 раз вечером; выше 50 мг — в исключительных случаях; максимум 100 мг/сут. Контроль АД в первые недели.

Пожилые: 12,5 мг в 1-й день, далее шаг не более 25 мг/сут. Судороги в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания, лёгкая и умеренная почечная недостаточность: 12,5 мг в 1-й день, далее медленно. Печень: регулярный контроль функции печени.

Перерыв более 48 ч: начинать заново с 12,5 мг 1–2 раза в сутки и титровать повторно.

Отмена: постепенно (по ОХЛП — за 1–2 недели); при резкой отмене — рикошетный психоз и холинергический рикошет (потливость, головная боль, тошнота, рвота, диарея). Срочная отмена (нейтропения, миокардит) — под наблюдением.

Противопоказания: невозможность регулярно сдавать общий анализ крови; токсический или идиосинкразический агранулоцитоз и гранулоцитопения в анамнезе (кроме вызванных химиотерапией); нарушение функции костного мозга; неконтролируемая эпилепсия; алкогольные и другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, кома; коллапс и угнетение ЦНС; тяжёлые заболевания почек или сердца (включая миокардит); активные заболевания печени, печёночная недостаточность; одновременный приём препаратов с выраженным потенциалом агранулоцитоза, включая пролонгированные антипсихотики; паралитическая кишечная непроходимость; возраст до 18 лет.

Главные предупреждения:

• Агранулоцитоз (около 0,7%), около 70% случаев — в первые 18 недель; при лихорадке, боли в горле, любых признаках инфекции — анализ крови в тот же день.
• Миокардит и кардиомиопатия, чаще в первые 2 месяца: тахикардия в покое, лихорадка, боль в груди, одышка, аритмия — срочное обследование (тропонин, СРБ, ЭКГ, ЭхоКГ), при подтверждении — отмена без повторного назначения.
• Гипомоторика кишечника вплоть до непроходимости и некроза, описаны летальные исходы: активно спрашивать о стуле, лечить запор, избегать холинолитиков.
• Судороги дозозависимы; ортостатическая гипотензия, коллапс, остановка дыхания и сердца — особенно при быстрой титрации и с бензодиазепинами.
• Метаболические нарушения (выраженная прибавка массы, диабет, дислипидемия), гиперсаливация, энурез, лихорадка в первые недели, гепатит, ВТЭ, QT.
• Пожилые с деменцией: рост смертности.

• Противопоказаны: препараты с потенциалом агранулоцитоза или угнетения костного мозга, пролонгированные антипсихотики; по КР — не сочетать с карбамазепином.
• Основной путь — CYP1A2 (также CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6). Концентрацию повышают флувоксамин (в разы), ципрофлоксацин, эноксацин, эритромицин, кофеин, пероральные контрацептивы, в меньшей степени флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, омепразол, циметидин.
• Курение индуцирует CYP1A2: при отказе от курения концентрация растёт за 1–2 недели — снижать дозу и контролировать уровень; при возобновлении курения — обратное. Рифампицин, фенитоин, карбамазепин, омепразол (индукция) снижают концентрацию.
• Бензодиазепины, особенно парентерально, — риск коллапса и остановки дыхания; алкоголь, опиоиды, депрессанты ЦНС — угнетение ЦНС и дыхания.
• Холинолитики, ТЦА, опиоиды — усиление запора и антихолинергических эффектов; антигипертензивные — гипотензия; адреналин противопоказан при гипотензии (парадоксальное снижение АД). Литий — риск ЗНС и судорог.

• До начала: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой (по КР — лейкоциты не ниже 3,5×10⁹/л, нейтрофилы не ниже 2,0×10⁹/л); ЭКГ; вес, АД, глюкоза, липиды; оценка стула; по КР — ЭЭГ.
• Кровь: еженедельно первые 18 недель, затем не реже 1 раза в месяц всё время лечения и 4 недели после отмены. Пороги (КР, ОХЛП): лейкоциты ниже 3,0×10⁹/л или нейтрофилы ниже 1,5×10⁹/л — отмена; лейкоциты 3,0–3,5 или нейтрофилы 1,5–2,0×10⁹/л — анализ не реже 2 раз в неделю до стабилизации. В отдельных редакциях инструкций РФ схема и пороги другие (по абсолютному числу нейтрофилов) — ориентироваться на инструкцию конкретного препарата.
• Первые 4–8 недель: пульс, температура, АД (в том числе ортостатическое); при подозрении на миокардит — тропонин и СРБ.
• На фоне: вес, глюкоза, липиды, стул, слюнотечение; концентрация клозапина при недостаточном эффекте, изменении курения, подозрении на токсичность.

По инструкции — только если польза превышает риск; у новорождённых после приёма в III триместре — ЭПС и синдром отмены. При переводе на клозапин с пролактинповышающих антипсихотиков может восстановиться менструальный цикл — нужна надёжная контрацепция. Проникает в молоко; грудное вскармливание по инструкции прекращают (в международных справочниках — из-за риска агранулоцитоза и седации у младенца). Отмена у беременной на эффективном клозапине опасна рецидивом; решение принимают вместе с акушером.

• T½ в среднем около 12 ч (диапазон широкий); активный метаболит норклозапин. Концентрация сильно зависит от курения, кофеина, пола и сопутствующих препаратов.
• Ответ при резистентности может нарастать месяцами; неэффективность констатируют после достаточного срока на достаточной дозе, по возможности с контролем концентрации в крови.
• Малые дозы «на ночь» как снотворное не используются: риск агранулоцитоза мало зависит от дозы, и нужен тот же мониторинг крови.