Для врачей · Психиатрия · Фармакотерапия · Психотические расстройства

Шизофрения

Фармакотерапия шизофрении у взрослых: первый эпизод, обострение, выбор антипсихотика по профилю побочных эффектов, резистентность и клозапин, негативная симптоматика, поддерживающая терапия и пролонги, коррекция побочных эффектов. Опора — КР «Шизофрения» 451_3 (взрослые, 2024). Для детей и подростков действуют отдельные КР 674_3 (2024) с другими возрастными ограничениями препаратов; здесь они не разбираются.

Что значат пометки

КР РФ Рекомендовано действующими клиническими рекомендациями Минздрава РФ; рядом уровень: буква — убедительность, цифра — достоверность доказательств.
По инструкции Показание зарегистрировано в инструкции РФ.
Вне инструкции # Показание, возраст или доза вне инструкции РФ.
Междунар. руководства Рекомендовано международными руководствами (NICE, CANMAT, WFSBP, BAP, APA и др.).
Практика Распространённая практика, доказательная база ограничена.

Уровень у пометки «КР РФ»: буква — убедительность рекомендации (A — сильная, B — условная, C — слабая), цифра — достоверность доказательств (1 — наивысшая, 5 — наименьшая).

Коротко

Базовый класс на всех этапах — антипсихотик, стандарт — монотерапия (КР B1).
Первый эпизод — АВП в низкой дозе с медленной титрацией, выбор по профилю побочных эффектов; обострение — препарат, который уже помогал, или подобранный по профилю (метаболика, пролактин, QTc, ЭПС, седация).
Адекватное испытание — 4–6 недель в оптимальной дозе при хорошей переносимости (КР); перед сменой проверить приём и поднять дозу до максимума по инструкции.
Нет ответа на два антипсихотика разных классов (хотя бы один АВП) — резистентность, клозапин (КР A1) с обязательным контролем крови.
После первого эпизода — не менее 1 года непрерывной терапии, после повторных — 2–5 лет и дольше; при сомнениях в приёме — пролонги.
Корректоры — только при возникших ЭПС, а не профилактически (КР C5).

Принципы

Монотерапия и дозы

КР: базовый класс — антипсихотики (B1); стандарты рекомендуют монотерапию, при вынужденных комбинациях растут взаимодействия, побочные эффекты и преждевременная смертность, поэтому их оценивают чаще. В остром эпизоде рассматривать более низкие терапевтические дозы (B1); быстрое наращивание и высокие ударные дозы не рекомендуются: эффективность не выше, побочных эффектов больше (B1). Оптимальный диапазон — 400–800 мг хлорпромазинового эквивалента в сутки (C5): ниже 300 мг ХПЭ обычно недостаточно, выше 900 мг прироста нет. Для АВП КР советуют дополнительно сверяться с оланзапиновыми эквивалентами (приложение А3.2, табл. 2).

NICE CG178 прямо не рекомендует начинать регулярную комбинацию антипсихотиков, кроме коротких периодов (например, при смене препарата), и запрещает «быструю нейролептизацию». В метаанализе доза-эффект (Leucht 2020) выше 95%-эффективной дозы прирост эффекта в среднем не наблюдался: для рисперидона около 6 мг, оланзапина около 15 мг, арипипразола около 11,5 мг, галоперидола около 6 мг, кветиапина около 480 мг в сутки.

Источники: 1 22 26

Когда оценивать ответ

КР: антипсихотический эффект оценивается не ранее 4 недель, при подозрении на резистентность — 6–8 недель; купирование возбуждения — через 2 часа; антинегативный эффект — через 10–15 недель. Ориентиры КР: снижение выраженности симптомов более 50% — существенный эффект, не менее 20% — частичный, менее 20% — неэффективно (вспомогательно — PANSS).

Улучшение на антипсихотике начинается уже в первые 1–2 недели, а не после «латентного периода» (Agid 2003). Отсутствие даже минимального улучшения к 2-й неделе на адекватной дозе снижает вероятность последующего ответа (Samara 2015), поэтому это повод раньше проверить приём, дозу и диагноз, но не отменяет срок полного испытания по КР.

Источники: 1 28 29

Перед первым назначением

КР: тщательный аллергоанамнез и по возможности пробная небольшая доза — профилактика тяжёлых аллергических реакций и ЗНС. Исключить органические причины психоза, ПАВ и лекарственные психозы. Исходно — вес и ИМТ, окружность талии, АД, глюкоза и липиды натощак, общий анализ крови, ЭКГ (график — в разделе «Мониторинг»); NICE добавляет исходный пролактин и оценку двигательных нарушений.

Источники: 1 22

Возбуждение и агрессия — коротко

КР: сначала деэскалация (C3), затем пероральная или буккальная терапия, если пациент готов принимать (B2); среди бензодиазепинов предпочтителен лоразепам (C5); низкопотентные антипсихотики (хлорпромазин, левомепромазин) — с осторожностью из-за худшей переносимости (C5). Парентерально — при неэффективности или невозможности приёма внутрь (B2); внутримышечные АВП не уступают галоперидолу и дают меньше неврологических эффектов (B1). При неэффективности монотерапии — комбинация в/м, обычно галоперидол с бензодиазепином (C5). Не сочетать в/м бензодиазепины с клозапином — риск дыхательной недостаточности (C5). При неэффективности комбинированной в/м терапии — в/в бензодиазепины или антипсихотики (галоперидол, хлорпромазин, дроперидол; A2), предпочтительно капельно, только при мониторинге ЭКГ, АД и сатурации в условиях ОРИТ. Резистентное возбуждение — коллегиальное решение с реаниматологом и неврологом, ведение в психореанимации, дообследование; основная опция — ЭСТ, альтернативы — #дексмедетомидин и #кетамин силами анестезиологической службы (КР, комментарий).

Источники: 1

Когнитивные симптомы

КР: при когнитивных нарушениях рекомендованы АВП (A1); эффект антипсихотиков на когнитивные функции небольшой или умеренный, преимущества АПП не показано ни в одном исследовании. Данные о добавлении #донепезила, #галантамина и #флувоксамина ограничены; префронтальная ТМС дала противоречивые результаты (кратковременное улучшение только рабочей памяти). Основной путь — когнитивная ремедиация и реабилитация, а также снижение антихолинергической нагрузки (холинолитики, низкопотентные АПП).

Источники: 1

Линии терапии

1Первый психотический эпизод2

Манифест шизофрении (или первый эпизод, где шизофрения наиболее вероятна). Пациент обычно антипсихотик-наивный, чувствителен к ЭПС и прибавке веса, от первого опыта лечения зависит приверженность на годы.

Антипсихотик первого поколения в низкой дозе (галоперидол)

КР РФ B1По инструкции

галоперидол

Дозы

Галоперидол при первом эпизоде обычно 2–4 мг/сут; верхняя граница — 20 мг/сут (гармонизированная инструкция таблеток Галоперидол-Рихтер, их РУ в РФ отменено). В действующих инструкциях таблеток российских производителей (например, Галоперидол-АЛСИ) максимум — 100 мг/сут, в КР — до 60 мг; выше 20 мг прироста эффекта обычно нет.

Допустимая альтернатива, если АВП недоступны или противопоказаны; при первом эпизоде — только в низкой дозе.

Почему так

По КР АПП при первом эпизоде тоже препараты первого выбора (B1), но АВП предпочтительнее из-за ЭПС (C2). Метаанализ Zhu 2017 показал, что галоперидол при первом эпизоде уступает ряду АВП и чаще приводит к прекращению лечения.

Безопасность

Высокий риск ЭПС и поздней дискинезии, особенно у антипсихотик-наивных; профилактически корректор не назначают (КР C5).
По инструкциям нового образца (раствор Галоперидол-Рихтер, галоперидола деканоат): ЭКГ до начала; противопоказан при удлинённом QTc, врождённом синдроме удлинённого QT, одновременно с препаратами, удлиняющими QT; при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви. В инструкциях таблеток старого образца (например, Галоперидол-АЛСИ) удлинение QT указано лишь как «с осторожностью», зато беременность и грудное вскармливание — противопоказание; ориентироваться на более строгие ограничения.
Гиперпролактинемия.

Источники: 1 8 9 10 25

АВП в низкой дозе с медленной титрацией

КР РФ C2По инструкции

рисперидон арипипразол оланзапин кветиапин палиперидон амисульприд карипразин луразидон

Дозы

Стартовая доза по инструкции, медленная титрация к минимальной эффективной, обычно в нижней части рабочего диапазона. Диапазоны по инструкциям РФ — в следующем шаге.

Выбор по умолчанию при первом эпизоде: АВП рекомендованы из-за меньшего риска ЭПС (КР C2). Конкретный препарат выбирают по профилю побочных эффектов, который важнее всего этому пациенту.

Почему так

КР допускают при первом эпизоде и АПП, и АВП (B1), но отдают предпочтение АВП (C2) и подчёркивают, что эффективная доза при первом эпизоде ниже, чем у хронических больных. В сетевом метаанализе по первому эпизоду (Zhu 2017) галоперидол оказался субоптимальным выбором, а различия между АВП по эффективности были малы при низком качестве данных; авторы советуют выбирать прежде всего по побочным эффектам. Важная задача этого этапа, по КР, — лекарственный режим, который позволит включить психообразование и реабилитацию и сформировать приверженность.

Безопасность

Молодые пациенты с первым эпизодом особенно быстро набирают вес на оланзапине и (в меньшей степени) кветиапине, рисперидоне; вес и окружность талии — с первых недель.
Рисперидон, палиперидон, амисульприд — гиперпролактинемия; у молодых женщин и при планировании беременности учитывать заранее.
Арипипразол и карипразин — акатизию легко принять за тревогу или ажитацию психоза.
Амисульприд: противопоказан с препаратами, удлиняющими QT; ЭКГ и электролиты до начала.
Луразидон и карипразин: противопоказаны с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4 (у карипразина — и с умеренными индукторами, а также с дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом — они в перечне противопоказаний инструкции РФ).

Подробнее

Длительность после первого эпизода — не менее 1 года непрерывной терапии (КР C5); см. шаг «Поддерживающая терапия».

Источники: 1 25

2Обострение (повторный эпизод) — выбор антипсихотика по профилю5

Рецидив у пациента с известным анамнезом лечения. Первый вопрос — что помогало раньше и почему прекратили (побочные эффекты, самостоятельная отмена, недоступность). КР: в отдельных клинических ситуациях некоторые АВП имеют преимущество по эффективности и переносимости (C5, приложение Б4) — варианты ниже.

Препарат, который уже помогал и переносился

КР РФ C2По инструкции

рисперидон палиперидон оланзапин кветиапин арипипразол карипразин луразидон амисульприд галоперидол зуклопентиксол

Дозы

Рабочая доза прежнего эффективного курса. Диапазоны по инструкциям РФ (старт → рабочая, максимум):

рисперидон 2 мг, со 2-го дня 4 мг → 4–6 мг/сут; КР до 8 мг, по инструкции до 16 мг (выше 10 мг прироста нет, больше ЭПС);
палиперидон 6 мг сразу → 3–12 мг/сут, шаг 3 мг не чаще чем через 5 дней;
оланзапин 10 мг → 5–20 мг/сут, максимум 20 мг;
кветиапин 50 → 100 → 200 → 300 мг (дни 1–4) → 300–450 мг/сут, максимум 750 мг (пролонг: 300 → 600 мг, до 800 мг);
арипипразол 10–15 мг → 10–30 мг/сут, максимум 30 мг;
карипразин 1,5 мг, шаг 1,5 мг → 1,5–6 мг/сут, максимум 6 мг;
луразидон 40 мг → 40–160 мг/сут, только с едой;
амисульприд 400–800 мг/сут, максимум 1200 мг;
галоперидол до 10 мг/сут при повторных эпизодах, верхняя граница 20 мг/сут по гармонизированной инструкции (таблетки Галоперидол-Рихтер, РУ отменено); в инструкциях таблеток российских производителей — до 100 мг/сут, в КР — до 60 мг: выше 20 мг прироста эффекта обычно нет, без веских причин не использовать.

По КР все АПП и АВП пригодны для купирования обострения (C2); выбор определяют прежний опыт эффективности и переносимости, лекарственная форма, коморбидность и взаимодействия.

Почему так

КР: если на АПП достигнут эффект без выраженных побочных явлений, менять его на АВП не рекомендуется (C5). АВП рекомендуются, в том числе для лучшей приверженности (B1). При гебефренной и других раноначавшихся («ядерных») формах есть экспертное мнение в пользу препаратов с мощным глобальным антипсихотическим эффектом (галоперидол, зуклопентиксол, клозапин, оланзапин, рисперидон). В сетевом метаанализе Huhn 2019 (402 исследования) различия между антипсихотиками по эффективности в основном постепенные, по побочным эффектам — выраженные; наибольший эффект по общей симптоматике — у клозапина, по позитивной — у амисульприда.

Безопасность

Профиль по табл. 5 КР (частота: +++ более 10%, ++ до 10%, + до 1%, (+) отдельные случаи, 0 нет; вес за 6–10 недель: +++ более 3 кг):

Препарат	Вес	Пролактин	Акатизия/паркинсонизм	Седация	QTc
галоперидол	+	+++	+++	+	(+)
рисперидон	++	+++	++	+	(+)
палиперидон	++	+++	++	(+)	(+)
амисульприд	+	+++	++	(+)	(+)
оланзапин	+++	(+)	+	++	(+)
кветиапин	++	(+)	(+)	+++	(+)
арипипразол	(+)	0	+	(+)	(+)
карипразин	+	0	++	(+)	(+)
луразидон	(+)	+	+	++	(+)
клозапин	+++	0	0	+++	(+)

При передозировке амисульприда часто развиваются удлинение QT и torsades de pointes (Isbister 2010). Кветиапин и оланзапин — ортостаз, антихолинергические эффекты.

Источники: 1 8 10 12 14 17 18 24 53

Высокая чувствительность к ЭПС

КР РФ C5По инструкции

кветиапин оланзапин

Дозы

Кветиапин 300–750 мг/сут; оланзапин 5–20 мг/сут.

ЭПС на прежних препаратах, пожилой возраст, органическая недостаточность мозга. КР: при высокой чувствительности к ЭПС рекомендуются АВП (меньше риск поздней дискинезии и ЗНС).

Почему так

По табл. 5 КР наименьший риск паркинсонизма и акатизии — у клозапина (0) и кветиапина ((+)); у оланзапина и арипипразола он низкий, но акатизия на арипипразоле встречается. При персистирующих ЭПС, несмотря на коррекцию, КР советуют перевод на антипсихотик с лучшим неврологическим профилем.

Безопасность

Оба препарата: прибавка веса, дислипидемия, седация, ортостаз; оланзапин — противопоказан при риске закрытоугольной глаукомы.
Кветиапин: противопоказан с сильными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин).

Источники: 1

Метаболический риск (ожирение, преддиабет, СД 2, дислипидемия)

По инструкцииМеждунар. руководства

арипипразол карипразин луразидон

Дозы

Арипипразол 10–30 мг/сут; карипразин 1,5–6 мг/сут; луразидон 40–160 мг/сут с едой.

При метаболических нарушениях предпочтительны препараты с минимальным влиянием на вес и обмен. КР не рекомендуют длительно клозапин, оланзапин, а также кветиапин и рисперидон, а при СД 2 — клозапин и оланзапин (C5).

Почему так

В сетевом метаанализе Pillinger 2020 (18 антипсихотиков) наибольшее ухудшение метаболических показателей давали клозапин и оланзапин, наименьшее — арипипразол, брекспипразол, карипразин, луразидон и зипрасидон. Совпадает с табл. 5 КР.

Безопасность

Акатизия на арипипразоле, карипразине, луразидоне; луразидон также седатирует.
CYP: арипипразол — снижать дозу с сильными ингибиторами CYP2D6/CYP3A4 (флуоксетин, пароксетин); карипразин и луразидон — противопоказаны с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4 (кларитромицин, кетоконазол, карбамазепин, рифампицин); карипразин — также с дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом (в перечне противопоказаний инструкции РФ).
Смена с оланзапина или кветиапина — перекрёстная и постепенная: возможны инсомния, тревога, холинергический рикошет.

Источники: 1 18 30

Гиперпролактинемия или её риск

По инструкцииМеждунар. руководства

арипипразол карипразин кветиапин

Дозы

Арипипразол 10–30 мг/сут; карипразин 1,5–6 мг/сут; кветиапин 300–750 мг/сут.

Женщины репродуктивного возраста, нарушения цикла, галакторея, сексуальная дисфункция, гинекомастия, гиперпролактинемия на прежней терапии. КР не рекомендуют при нейроэндокринных нарушениях, связанных с гиперпролактинемией, АПП, амисульприд и рисперидон (C5).

Почему так

По табл. 5 КР арипипразол и карипразин практически не повышают пролактин, кветиапин — в отдельных случаях. Сильнее всего его повышают АПП, амисульприд, рисперидон и палиперидон.

Безопасность

При переходе с пролактин-повышающего препарата восстанавливаются цикл и фертильность — обсудить контрацепцию.
Акатизия (арипипразол, карипразин), седация и метаболика (кветиапин).

Источники: 1

Нарушения ритма, удлинённый QTc

По инструкцииМеждунар. руководства

арипипразол луразидон

Дозы

Арипипразол 10–30 мг/сут; луразидон 40–160 мг/сут с едой.

QTc более 450 мс у мужчин и более 470 мс у женщин (порог КР), брадикардия, гипокалиемия, приём других препаратов, удлиняющих QT. КР не рекомендуют при нарушениях ритма сертиндол, зипрасидон и тиоридазин (B3).

Почему так

В сетевом метаанализе Huhn 2019 среднее удлинение QTc варьировало от отсутствия у луразидона (−2,2 мс относительно плацебо) до почти 24 мс у сертиндола. У арипипразола в табл. 5 КР влияние на QT отмечено как отдельные случаи без отличия от плацебо.

Безопасность

Всё равно ЭКГ до начала и после выхода на дозу; коррекция калия и магния.
Галоперидол по инструкциям нового образца (раствор Галоперидол-Рихтер, деканоат) противопоказан при удлинённом QTc и с другими препаратами, удлиняющими QT; амисульприд — с ними же.

Источники: 1 9 17 24

3Недостаточный ответ — оптимизация и смена2

Через 4–6 недель в оптимальной дозе при хорошей переносимости эффект недостаточен (снижение симптоматики менее 20% — «неэффективно» по КР).

Смена на антипсихотик другого класса

КР РФ B2По инструкции

оланзапин рисперидон амисульприд арипипразол кветиапин

Дозы

Перекрёстная смена: новый препарат титруют до рабочей дозы, прежний снижают постепенно, обычно за 1–4 недели.

При неэффективности АПП — перевод на АВП (КР B2). При неэффективности АВП — другой АВП иного химического класса или АПП, если он раньше не пробовался.

Почему так

КР: неэффективность второго курса антипсихотика означает терапевтическую резистентность, дальше — клозапин. Поэтому второй курс должен быть действительно адекватным по дозе, сроку и приёму: от этого зависит, будет ли пациент вовремя переведён на клозапин.

Безопасность

При перекрёстной смене возможны кратковременное суммирование побочных эффектов (седация, ортостаз, QTc) и рикошетные симптомы (холинергический рикошет после оланзапина, кветиапина, клозапина).
Смена с седативного препарата на активирующий — риск инсомнии и ажитации в первые недели.

Источники: 1

Проверить приём, затем дозу до максимума по инструкции

КР РФ C5

До смены препарата: убедиться, что пациент действительно принимает лекарство (родственники, подсчёт таблеток, по возможности концентрация в плазме), затем повысить дозу до максимальной разрешённой инструкцией РФ.

Почему так

КР: смена — только после 4–6 недель текущего антипсихотика в оптимальной дозе при хорошей переносимости (C5); промежуточный шаг — повышение до максимума по инструкции. Скрытое несоблюдение режима — частая причина «резистентности»; КР делают контроль приёма первым шагом при подозрении на неё. Пересмотреть и сопутствующие причины: ПАВ, соматическое заболевание, взаимодействия (индукторы CYP, курение для оланзапина и клозапина).

Безопасность

Повышение дозы усиливает дозозависимые эффекты: ЭПС и пролактин (рисперидон, галоперидол, амисульприд), QTc (амисульприд), седацию и ортостаз.
Галоперидол: «максимум по инструкции» у разных производителей различается (20 мг/сут в гармонизированной инструкции, до 100 мг/сут в инструкциях таблеток старого образца); выше 20 мг/сут прироста эффекта обычно нет, растут ЭПС и QTc.
При сомнениях в приёме — обсудить пролонг (см. «Поддерживающая терапия»).

Источники: 1 8 10 22

4Терапевтическая резистентность — клозапин1

Нет ответа на два антипсихотика разных химических классов (хотя бы один АВП) в терапевтических дозах: по тезису КР — курсы по 4–6 недель, по комментарию КР — не менее 6–8 недель каждый; приём подтверждён. Также: хронический суицидальный риск при шизофрении и шизоаффективном расстройстве.

Клозапин

КР РФ A1По инструкции

клозапин

Дозы

Старт 12,5 мг 1–2 раза в 1-й день, 25 мг 1–2 раза во 2-й день, далее +25–50 мг/сут до 300 мг/сут за 2–3 недели; дальше +50–100 мг каждые 3–4 дня, предпочтительнее раз в 7 дней. Рабочая доза обычно 200–450 мг/сут в 2 приёма (до 200 мг можно однократно вечером). КР: целевая доза 100–600 мг/сут (B2); инструкция допускает до 900 мг/сут, выше 450 мг растёт риск судорог. Пожилым: старт 12,5 мг, шаг не более 25 мг/сут.

Средство первой линии при резистентной шизофрении (КР A1) и препарат первого выбора при суицидальном риске (КР A2 и B2). Не откладывать: после двух адекватных неудач шанс ответа на третий обычный антипсихотик заметно ниже, чем на клозапин.

Почему так

Эффективность при резистентности показана в РКИ Kane 1988 (клозапин против хлорпромазина); в обзоре Siskind 2017 ответ на клозапин при резистентной шизофрении — около 40% (снижение PANSS в среднем на 26%). InterSePT (Meltzer 2003): клозапин снижал суицидальное поведение по сравнению с оланзапином у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством высокого риска — отсюда отдельное показание в инструкции. NICE: предлагать клозапин после последовательного применения минимум двух разных антипсихотиков, один из которых — не клозапиновый АВП.

По инструкции курс при резистентности — не менее 6 месяцев, при суицидальном риске — не менее 2 лет. Ответ нередко нарастает месяцами: неэффективность клозапина констатируют после достаточного срока на достаточной дозе, по возможности с контролем концентрации в плазме.

Безопасность

Кровь (по инструкции РФ). До начала — лейкоциты не менее 3,5×10⁹/л и нейтрофилы не менее 2,0×10⁹/л. Общий анализ крови с формулой еженедельно первые 18 недель, затем не реже раза в 4 недели всё время лечения и ещё 4 недели после отмены. Лейкоциты 3,0–3,5×10⁹/л или нейтрофилы 1,5–2,0×10⁹/л — контроль не реже 2 раз в неделю; лейкоциты ниже 3,0×10⁹/л или нейтрофилы ниже 1,5×10⁹/л — немедленная отмена. Кто не может регулярно сдавать кровь, клозапин не получает. Лихорадка, боль в горле, язвы во рту — анализ в тот же день.

Миокардит — чаще всего на 2–4-й неделе (в серии Ronaldson 2011 83% случаев между 14-м и 21-м днём): тахикардия в покое, лихорадка, одышка, боль в груди. Международный протокол (Ronaldson 2011): исходно тропонин, СРБ, ЭхоКГ; тропонин и СРБ на 7, 14, 21, 28-й день; отмена при тропонине более 2 норм или СРБ более 100 мг/л. При подтверждённом миокардите повторно не назначают.

Запоры и кишечная гипомоторика — частая и потенциально смертельная (FDA 2020 усилило предупреждение): активно спрашивать о стуле, слабительные при первых признаках, избегать сочетания с холинолитиками; паралитическая непроходимость — противопоказание.

Судороги — дозозависимые; ЭЭГ до начала и на 4-й неделе (КР); неконтролируемая эпилепсия — противопоказание.

Курение и CYP1A2. Клозапин метаболизируется CYP1A2, который индуцируют вещества табачного дыма (не никотин). При отказе от курения, в том числе при госпитализации в некурящее отделение, концентрация на прежней дозе растёт — седация, слюнотечение, судороги; дозу снижают и контролируют состояние и по возможности концентрацию. Флувоксамин, ципрофлоксацин, эритромицин повышают уровень; карбамазепин снижает его и сам угнетает кроветворение — не сочетать.

Не сочетать с пролонгированными антипсихотиками и другими препаратами с потенциалом агранулоцитоза (противопоказание по инструкции); в/м бензодиазепины с клозапином — не рекомендуются (КР C5, риск угнетения дыхания).

Также: ортостаз и коллапс при быстрой титрации, слюнотечение, энурез, прибавка веса и СД (КР не рекомендуют при СД 2), тромбоэмболии. Перерыв в приёме более 48 часов — титрацию начинают заново с малой дозы (по инструкциям 12,5–25 мг), дальше можно быстрее. Плановая отмена — постепенно за 1–2 недели. Отпуск — рецепт 148-1/у-88, ПКУ.

Источники: 1 6 7 22 31 32 33 34 52

5Недостаточный ответ на клозапин3

Клозапин принимается регулярно, доза оптимизирована (по возможности подтверждена концентрацией), срок достаточный, а эффект частичный. КР (комментарий к разделу о резистентности): при отсутствии эффекта возможны иные АВП, аугментация антидепрессантами, нормотимиками или адренергическими средствами по симптомам-мишеням, сочетание антипсихотиков с ЭСТ, курс ТМС или инсулинокоматозная терапия; отдельных тезисов с уровнем для конкретных комбинаций в КР нет.

Клозапин + арипипразол

Междунар. руководстваПрактика

клозапин арипипразол

Дозы

Арипипразол в исследованиях аугментации — 5–30 мг/сут; начинать с малой дозы (5 мг) и оценивать 8–10 недель (срок для аугментации клозапина по NICE).

Наиболее изученная и метаболически выгодная аугментация клозапина; особенно при прибавке веса и дислипидемии на клозапине.

Почему так

Метаанализ РКИ (Srisurapanont 2015, 4 исследования, 347 пациентов): тенденция к уменьшению психотических и негативных симптомов без статистической значимости, но достоверное снижение веса (около −1,4 кг) и ЛПНП. В финском регистровом исследовании (Tiihonen 2019, 62 250 пациентов) сочетание клозапина с арипипразолом было связано с наименьшим риском повторной госпитализации — ниже, чем на монотерапии клозапином (ОР 0,86); это наблюдательные данные. NICE допускает добавление второго антипсихотика к оптимизированному клозапину, выбирая препарат, который не усиливает его побочные эффекты. КР в целом допускают аугментацию при неэффективности клозапина.

Безопасность

Взаимодействия малосущественны, но: акатизия и ажитация (в метаанализе — достоверно чаще), тревога, инсомния. Все требования мониторинга клозапина сохраняются. Регулярная комбинация двух антипсихотиков: фиксировать в документации обоснование и срок оценки; если за 8–10 недель эффекта нет — отменить.

Источники: 1 22 35 36

Клозапин + амисульприд

Практика

клозапин амисульприд

Дозы

Амисульприд в исследованиях аугментации 400–800 мг/сут (с учётом функции почек); оценка 8–10 недель.

Распространённая в Европе аугментация при частичном ответе на клозапин; доказательства слабые.

Почему так

Единственное плацебо-контролируемое РКИ (AMICUS, Barnes 2017) недобрало участников (68 человек): преимущество амисульприда по ответу и негативным симптомам к 12-й неделе было недостоверным, побочных эффектов, в том числе кардиальных, было больше. В Кокрейновском обзоре комбинаций клозапина с другими антипсихотиками (Barber 2017) исследований было мало, качество данных низкое или очень низкое, провести метаанализ не удалось — надёжных выводов о преимуществе какой-либо комбинации нет.

Безопасность

QTc: амисульприд удлиняет QT дозозависимо; ЭКГ до и после выхода на дозу, калий и магний.
Гиперпролактинемия (амисульприд +++), в отличие от клозапина.
Почечная недостаточность: амисульприд — снижение дозы вдвое при КК 30–60 мл/мин, на две трети при 10–30, противопоказан при КК менее 10.

Источники: 17 37 38

Клозапин + ЭСТ

Междунар. руководства

клозапин

Дозы

В РКИ Petrides 2015: билатеральная ЭСТ 3 раза в неделю 4 недели, затем 2 раза в неделю 4 недели; доза клозапина не менялась.

Клозапин-резистентная шизофрения, особенно при выраженном аффекте, кататонии, высоком суицидальном риске, когда фармакологическая аугментация не помогла.

Почему так

В рандомизированном исследовании Petrides 2015 (39 пациентов) критерия ответа достигли 50% в группе ЭСТ + клозапин и 0% в группе одного клозапина; в перекрёстной фазе — 47%. КР упоминают комбинацию антипсихотиков с ЭСТ как альтернативу при отсутствии эффекта. Длительность эффекта и необходимость поддерживающей ЭСТ изучены мало.

Безопасность

Клозапин снижает порог судорожной готовности, но в исследованиях сочетание с ЭСТ было безопасным; возможны преходящая спутанность и тахикардия. Анестезиологическая оценка, контроль АД и ЧСС. Юридические требования к согласию на ЭСТ.

Источники: 1 39

6Преимущественно негативная симптоматика4

Сначала исключить вторичную негативную симптоматику (КР C5): психоз, который её маскирует (тогда — усиление антипсихотической терапии), акинезию и паркинсонизм, депрессию, седацию. Персистирующая — средней или высокой выраженности 6 месяцев и более при минимальных позитивных, депрессивных симптомах и паркинсонизме. Антинегативный эффект оценивают через 10–15 недель. При большой длительности болезни на АПП — оценить перекрёстную замену на АВП с учётом риска обострения (приложение Б5); при длительной терапии, когда вторичная негативная симптоматика уменьшилась, — рассмотреть АВП с преимуществами при первичной негативной симптоматике (C5).

Карипразин

КР РФ A1По инструкции

карипразин

Дозы

1,5 мг/сут, шаг 1,5 мг → обычно 3–6 мг/сут, максимум 6 мг. В исследовании Németh 2017 средняя доза 4,2 мг.

КР: при первом эпизоде с персистирующей негативной симптоматикой (A1). Доказательная база — у стабильных пациентов с преобладанием негативных симптомов.

Почему так

В РКИ Németh 2017 (461 пациент с длительной, более 2 лет, стабильной шизофренией и преобладанием негативных симптомов, 26 недель) карипразин уменьшал негативные симптомы больше рисперидона; разница умеренная (размер эффекта 0,31). Исследование спонсировано производителем. Перевод — перекрёстный, с учётом риска обострения.

Безопасность

Акатизия (в исследованиях шизофрении около 14% против 5% на плацебо), инсомния, тошнота.
Очень длинный период полувыведения активного метаболита дидезметилкарипразина (эффективный — около 8 суток, конечный — 13–19 суток; равновесие суммарных активных веществ — примерно к 3-й неделе): эффект изменения дозы и побочные эффекты проявляются и проходят неделями.
Противопоказан с сильными ингибиторами CYP3A4 (в перечне инструкции РФ также дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) и с сильными и умеренными индукторами CYP3A4.

Источники: 1 18 40

Оланзапин или кветиапин

КР РФ A2По инструкции

оланзапин кветиапин

Дозы

Оланзапин 5–20 мг/сут; кветиапин 300–750 мг/сут.

КР: при преимущественно негативной симптоматике — оланзапин и кветиапин, с оговоркой об ограниченности данных (A2).

Почему так

В метаанализе по первому эпизоду (Zhu 2017) оланзапин превосходил галоперидол и рисперидон по негативным симптомам. Часть эффекта может быть вторичной — за счёт меньшего паркинсонизма по сравнению с АПП.

Безопасность

Метаболические эффекты и седация — последняя сама по себе усиливает картину «апатии». При метаболических нарушениях не для длительного назначения (КР C5).

Источники: 1 25

Амисульприд в малой дозе

КР РФ B2По инструкции

амисульприд

Дозы

50–300 мг/сут (по инструкции при преобладании негативной симптоматики, в среднем 100 мг/сут).

КР: при первичной негативной симптоматике амисульприд 50–300 мг/сут (B2). Показание есть в инструкции РФ.

Почему так

В малых дозах амисульприд преимущественно блокирует пресинаптические D2/D3-ауторецепторы; при преобладании негативной симптоматики он превосходил плацебо в ряде РКИ. Сравнения с другими АВП по негативным симптомам немногочисленны.

Безопасность

Гиперпролактинемия даже в малых дозах; противопоказан при пролактин-зависимых опухолях и феохромоцитоме.
QTc: противопоказан с препаратами, удлиняющими QT; ЭКГ и электролиты до начала.
Выводится почками — снижение дозы при КК менее 60 мл/мин.

Источники: 1 17

ТМС при устойчивых негативных симптомах

КР РФ B2

Дозы

Высокочастотная стимуляция (10–20 Гц) дорсолатеральной префронтальной коры, 100–110% моторного порога, курс более 3 недель (КР, комментарий).

Устойчивые негативные симптомы при недостаточной эффективности других методов — на фоне антипсихотика.

Почему так

КР (B2): эффект ТМС на негативную симптоматику умеренный (размер эффекта 0,27–0,63), что выше, чем у антипсихотиков (0,17–0,21). Доступность метода в РФ ограничена.

Безопасность

Противопоказания — металлические импланты в области головы, кардиостимулятор, эпилепсия и сниженный судорожный порог (с осторожностью на клозапине); редкий риск судорожного приступа.

Источники: 1

7Поддерживающая (противорецидивная) терапия и пролонги3

После купирования эпизода и стабилизации. КР: при неустойчивой ремиссии дозы эффективного антипсихотика не снижают или снижают незначительно; для длительной терапии — препарат, который дал лучший эффект и переносимость при купировании (C5).

Непрерывная терапия эффективным антипсихотиком

КР РФ B2По инструкции

рисперидон палиперидон оланзапин кветиапин арипипразол карипразин луразидон амисульприд галоперидол

Дозы

Минимальная эффективная доза того же препарата; снижение — постепенно, после стабилизации и не в первые месяцы.

КР: после первого эпизода — непрерывно не менее 1 года (C5); после нескольких эпизодов — 2–5 лет, при сохраняющейся симптоматике и частых рецидивах — пожизненно (C4); при рецидивирующем хроническом течении — непрерывная, а не прерывистая терапия (B2).

Почему так

В метаанализе Leucht 2012 (65 РКИ) рецидив за год был у 27% на антипсихотике против 64% на плацебо. КР: прекращение терапии в первые 1–2 года после острого психоза несёт высокий риск рецидива; многолетняя терапия — прежде всего при непрерывном течении, злокачественных и раноначавшихся формах, суицидальных попытках, грубой агрессии и частых рецидивах. АПП и АВП не различаются по удержанию эффекта (A1), но АВП предпочтительны для снижения риска поздней дискинезии (A1). NICE: предупреждать пациента о высоком риске рецидива при отмене в ближайшие 1–2 года; отмена — постепенная, наблюдение ещё не менее 2 лет.

Безопасность

Длительная терапия требует мониторинга метаболики, поздней дискинезии, пролактина, ЭКГ (КР C5; график — в разделе «Мониторинг»).
Прерывистая терапия — только при отказе от непрерывной или противопоказаниях к ней (КР).

Источники: 1 22 27

Пролонги АВП — палиперидона пальмитат, рисперидон, арипипразол

КР РФ C4По инструкции

палиперидон рисперидон арипипразол

Дозы

Палиперидона пальмитат (Ксеплион): 150 мг в 1-й день и 100 мг через неделю, обе инъекции в дельтовидную мышцу; далее 75 мг раз в месяц (25–150 мг). Если пациент раньше не получал палиперидон или рисперидон — 2–7 дней проверить переносимость таблеток. Трёхмесячный (Тревикта; КР: 175–525 мг раз в 3 месяца) — только после не менее 4 месяцев месячного.
Рисперидон, микросферы (Рисполепт Конста): 25 мг раз в 2 недели, до 50 мг; высвобождение начинается с задержкой, поэтому по инструкции первые 3 недели после первой инъекции продолжают пероральный антипсихотик.
Арипипразол пролонг (Абилифай Ментена): 400 мг раз в месяц (интервал не менее 26 дней); старт — одна инъекция 400 мг + арипипразол внутрь 10–20 мг/сут 14 дней (старт двумя инъекциями 400 мг в один день с однократным приёмом 20 мг внутрь разрешён в ЕС, в найденной редакции инструкции РФ он не подтверждён); при побочных эффектах — 300 мг; медленные метаболизаторы CYP2D6 — 300 мг. Ориентировочные эквиваленты КР: палиперидон 75 мг/4 нед, рисперидон 37,5 мг/2 нед, арипипразол 400 мг/4 нед (на максимальные дозы не экстраполируются).

Сомнения в регулярном приёме, частые рецидивы из-за самостоятельной отмены, предпочтение пациента. КР: пролонги рекомендуются для профилактики рецидивов (C4); начинают обычно в стационаре после купирования острой симптоматики.

Почему так

КР: достоверных различий в эффективности с пероральными формами в РКИ нет, но пролонги обеспечивают непрерывность и контроль приёма, более ровную концентрацию. В метаанализе Kishimoto 2021 пролонги были связаны с меньшим риском госпитализации или рецидива во всех трёх типах исследований (в РКИ ОР 0,88). NICE: рассматривать пролонг, если пациент его предпочитает или если избежать скрытого несоблюдения режима — клинический приоритет.

Безопасность

Побочные эффекты держатся неделями и месяцами после последней инъекции; перед первым пролонгом убедиться в переносимости перорального аналога.
Палиперидон и рисперидон: гиперпролактинемия, ЭПС; палиперидон выводится почками — при КК менее 50 мл/мин не рекомендуется.
Для пролонгов рисперидона и палиперидона дозу снижают уменьшением разовой дозы, а не удлинением интервала (КР).
Клозапин с пролонгами не сочетают (противопоказание по инструкции клозапина).
Абилифай Ментена: коррекция дозы при сильных ингибиторах CYP2D6/CYP3A4; сильные индукторы CYP3A4 — избегать.

Источники: 1 13 15 16 22 41

Пролонги АПП — галоперидола, флуфеназина, зуклопентиксола, флупентиксола деканоаты

КР РФ C4По инструкции

галоперидол флуфеназин зуклопентиксол флупентиксол

Дозы

По табл. 3 КР: галоперидола деканоат 50–300 мг раз в 4 недели; флуфеназина деканоат 25–100 мг раз в 2–4 недели; зуклопентиксола деканоат 200–500 мг раз в 2–3 недели; флупентиксола деканоат 20–200 мг раз в 2–3 недели. Ориентировочные эквиваленты КР: флупентиксол 40 мг/2 нед, флуфеназин 25 мг/2 нед, галоперидол 100 мг/4 нед, зуклопентиксол 200 мг/2 нед.

Пациенты, стабилизированные на соответствующем пероральном АПП, при хорошей переносимости; доступность в диспансере. Зуклопентиксол в/м короткого действия (КР: 50–150 мг, действие 2–3 суток) — для начального лечения острых психозов, а не для поддерживающей терапии.

Почему так

КР: начинают на фоне таблеток с минимальной дозы в/м; если за 1-ю неделю нет побочных эффектов — дозу пролонга постепенно повышают, таблетки отменяют; корректоры, если они уже назначены, не отменяют. Снижение дозы — уменьшением разовой дозы или удлинением интервала. Для галоперидола деканоата инструкция требует предварительной стабилизации на пероральном галоперидоле.

Безопасность

ЭПС и поздняя дискинезия чаще, чем на АВП; при длительной терапии АВП предпочтительнее по риску поздней дискинезии (КР A1).
Масляные растворы — только глубоко в/м; при ЗНС и тяжёлых ЭПС препарат выводится неделями.
Галоперидола деканоат: по его инструкции ЭКГ до начала; противопоказан при удлинённом QTc, врождённом синдроме удлинённого QT и вместе с препаратами, удлиняющими QT (в том числе циталопрамом и эсциталопрамом).

Источники: 1 11

8Побочные эффекты — коррекция6

Общий принцип КР и международных руководств: сначала снизить дозу или сменить антипсихотик, и лишь потом добавлять корректор. Профилактические корректоры «всем» не рекомендуются (КР C5).

Поздняя дискинезия — снижение дозы, клозапин или кветиапин, тетрабеназин

КР РФ C4Вне инструкции #

клозапин кветиапин тетрабеназин

Дозы

Тетрабеназин: старт 12,5 мг/сут, медленная титрация; КР (табл. 4) — 12,5–150 мг/сут. В табл. 1 тех же КР и в инструкции Нормокинезтина максимум 200 мг/сут; здесь указан меньший ориентир.

КР: рассмотреть отмену или снижение дозы антипсихотика (C5); при невозможности — смену на клозапин или кветиапин (C5); при стойкой тяжёлой поздней дискинезии — тетрабеназин (C4). Показание «поздняя дискинезия» есть только у тетрабеназина (средняя и тяжёлая, инвалидизирующая, сохраняющаяся несмотря на отмену, снижение дозы или смену антипсихотика). У клозапина и кветиапина такого показания нет: их назначают в рамках лечения шизофрении (клозапин — только при резистентности или суицидальном риске), поэтому вариант помечен «вне инструкции».

Почему так

Отменить холинолитики: они могут усиливать позднюю дискинезию (КР). Валбеназин и деутетрабеназин, которые зарубежные руководства относят к наиболее доказанным средствам (Bhidayasiri 2018, уровень A), в РФ не зарегистрированы; у тетрабеназина уровень доказательности ниже (уровень C там же). В тяжёлых стойких случаях — глубокая стимуляция мозга.

Безопасность

Тетрабеназин: противопоказан при нелеченой или недостаточно леченой депрессии, суицидальных тенденциях, одновременно с ингибиторами МАО и резерпином; может вызывать депрессию, паркинсонизм, седацию, небольшое удлинение QTc.
Смена антипсихотика — с оценкой риска обострения; клозапин — со всем мониторингом.
Регулярно оценивать непроизвольные движения при длительной терапии (например, по AIMS).

Источники: 1 19 46

Лекарственный паркинсонизм — тригексифенидил или бипериден по показаниям

КР РФ C5По инструкции

тригексифенидил бипериден

Дозы

По табл. 4 КР: тригексифенидил 2–12 мг/сут; бипериден 5–10 мг/сут внутрь. Курсом, с попыткой отмены через несколько недель-месяцев.

Возникший паркинсонизм (ригидность, брадикинезия, тремор), если снизить дозу или сменить препарат нельзя или это не помогло. КР: при ЭПС — тригексифенидил, бипериден, снижение дозы АПП или (предпочтительно) перевод на АВП.

Почему так

КР не рекомендуют профилактическое назначение холинолитиков, так как ЭПС развиваются не у всех (C5). Холинолитики могут способствовать поздней дискинезии и ухудшать её, вызывать злоупотребление и когнитивные нарушения (КР). При акатизии надёжных доказательств пользы холинолитиков нет: в Кокрейновском обзоре (Rathbone 2006) подходящих РКИ не нашлось.

Безопасность

Противопоказаны при закрытоугольной глаукоме, задержке мочи, аденоме с остаточной мочой, стенозах ЖКТ, мегаколоне, тахиаритмиях; тригексифенидил — при поздней дискинезии.
Суммарная антихолинергическая нагрузка с клозапином, оланзапином, хлорпротиксеном, левомепромазином, ТЦА: запоры, задержка мочи, спутанность, делирий у пожилых.
Возможность злоупотребления; тригексифенидил — рецепт 148-1/у-88, ПКУ.

Источники: 1 43

Острая дистония — бипериден парентерально

КР РФПо инструкции

бипериден

Дозы

Бипериден в/м или медленно в/в, начальная доза 2,5–5 мг (КР); при необходимости повторно через 30 мин, не более 4 раз в сутки, максимум 20 мг/сут (инструкция Акинетона). Далее внутрь на период титрации.

Острая дистония (окулогирный криз, кривошея, тризм, ларингоспазм) — обычно в первые дни лечения высокопотентным антипсихотиком или после повышения дозы.

Почему так

Холинолитик купирует острую дистонию за минуты. Раствор Акинетон (5 мг/мл) в РФ зарегистрирован, но в аптеках практически отсутствует — наличие в стационаре уточнять заранее. Если его нет, в табл. 4 КР указан #дифенгидрамин 50–75 мг (вне инструкции).

Безопасность

Ларингоспазм — неотложное состояние. После эпизода — пересмотреть дозу и препарат; у молодых мужчин на высокопотентных АПП риск дистонии выше.

Источники: 1 20

Акатизия — снизить дозу или сменить; пропранолол, миртазапин 15 мг, бензодиазепины

Вне инструкции #Междунар. руководства

пропранолол миртазапин клоназепам

Дозы

#Пропранолол: КР 10–20 мг (табл. 4; разовая это доза или суточная, в КР не уточнено); в РКИ Poyurovsky 2006 — 80 мг/сут. Дозу повышают постепенно под контролем пульса и АД.
#Миртазапин 15 мг на ночь (РКИ Poyurovsky 2006).
Бензодиазепин (например, клоназепам) — коротким курсом.
В табл. 4 КР при акатизии указан также бипериден 5–10 мг внутрь или в/м; доказательств пользы холинолитиков именно при акатизии мало (см. ниже).

Субъективное беспокойство с потребностью двигаться, особенно на арипипразоле, карипразине, луразидоне, рисперидоне, АПП. Все три средства применяются при акатизии вне инструкции.

Почему так

Канадское руководство (Pringsheim 2018): сначала снизить дозу, убрать комбинацию антипсихотиков, перейти на препарат с меньшим риском акатизии, и только затем добавлять адъювант, отдавая предпочтение более изученным (в руководстве разобраны бета-блокаторы, 5-HT2A-антагонисты вроде миртазапина, бензодиазепины, холинолитики, витамин B6). В РКИ Poyurovsky 2006 (90 пациентов, 7 дней) миртазапин 15 мг и пропранолол 80 мг достоверно уменьшали акатизию по сравнению с плацебо. Для холинолитиков при акатизии без паркинсонизма надёжных РКИ нет (Кокрейн, Rathbone 2006).

Безопасность

Пропранолол: противопоказан при бронхиальной астме, брадикардии, АВ-блокаде, декомпенсированной сердечной недостаточности; контроль АД и пульса; осторожно при СД (маскирует гипогликемию). В описании пропранолола (Видаль, Обзидан) и в части инструкций Анаприлина к противопоказаниям отнесён одновременный приём антипсихотиков и анксиолитиков (хлорпромазин, триоксазин и др.): назначение при акатизии идёт вразрез с такой инструкцией — сверить инструкцию конкретного препарата и зафиксировать обоснование в документации. С хлорпромазином и тиоридазином концентрации взаимно повышаются — резкое снижение АД.
Миртазапин: седация, прибавка веса, особенно вместе с оланзапином, кветиапином, клозапином.
Бензодиазепины: зависимость, седация; осторожно с клозапином (угнетение дыхания), с алкоголем и опиоидами.
Акатизия связана с импульсивностью и суицидальным поведением — не недооценивать.

Источники: 1 21 43 44 45

Гиперпролактинемия — снизить дозу, сменить или добавить арипипразол

Вне инструкции #Междунар. руководства

арипипразол

Дозы

Добавление #арипипразола 5 мг/сут (в метаанализе Li 2013 эта доза нормализовала пролактин не хуже более высоких; выше 15 мг/сут чаще седация, инсомния, головная боль).

Клинически значимая гиперпролактинемия (галакторея, аменорея, сексуальная дисфункция, гинекомастия), если смена эффективного препарата рискованна. Добавление арипипразола для коррекции пролактина — вне инструкции.

Почему так

КР: при клинических проявлениях — исследование пролактина (C5); первые шаги — снизить дозу или перейти на препарат, не повышающий пролактин. В метаанализе 5 РКИ (Li 2013, 639 пациентов) добавление арипипразола нормализовало пролактин примерно у 79% без роста побочных эффектов; в метаанализе Galling 2017 аугментация арипипразолом снижала пролактин и вес.

Безопасность

Это регулярная комбинация двух антипсихотиков: фиксировать цель и срок, контролировать пролактин.
Акатизия, инсомния, риск дестабилизации психоза при отмене основного препарата.
Исключить другие причины (пролактинома, гипотиреоз, беременность); при стойкой гиперпролактинемии — консультация эндокринолога, оценка плотности костей.

Источники: 1 42 47

Прибавка веса и метаболический синдром — метформин

Вне инструкции #Междунар. руководства

метформин

Дозы

#Метформин: старт 500 мг/сут с едой, титрация по переносимости до 1000–2000 мг/сут (в пределах инструкции метформина).

Прибавка веса (например, более 7% от исходного), инсулинорезистентность, преддиабет на антипсихотике, когда смена препарата невозможна или не помогла (особенно на клозапине и оланзапине). Показание «антипсихотическая прибавка веса» — вне инструкции метформина; при СД 2 это стандартное показание.

Почему так

Метаанализ 12 плацебо-контролируемых РКИ (de Silva 2016, 743 пациента): метформин снижал вес в среднем на 3,3 кг, ИМТ и индекс инсулинорезистентности. В РКИ Wu 2008 у пациентов с первым эпизодом лучший результат дало сочетание метформина с изменением образа жизни. Первые шаги остаются прежними: питание, физическая активность, смена на метаболически нейтральный препарат.

Безопасность

Противопоказан при СКФ менее 30 мл/мин, ацидозе, тяжёлой печёночной недостаточности, алкоголизме; отменять перед контрастными исследованиями и операциями.
ЖКТ-эффекты (снижаются при титрации), дефицит B12 при длительном приёме.
Лечение дислипидемии, АГ и СД — вместе с терапевтом или эндокринологом.

Источники: 1 48 49

Типичные связки

Устойчивые сочетания: зачем и чем рискуем4

Антипсихотик + бензодиазепин в остром периоде

КР РФ C5Вне инструкции #

лоразепам диазепам

Дозы

По табл. 1 КР: лоразепам 2–7,5 мг/сут внутрь; диазепам 5–10 мг внутрь, 10–20 мг в/м или в/в при возбуждении.

Возбуждение, тревога, инсомния в первые дни–недели, пока действует антипсихотик; кататонические симптомы (бензодиазепины — препараты выбора, КР B1). КР: среди бензодиазепинов при возбуждении предпочтителен лоразепам (C5). Кататонии в инструкциях лоразепама и диазепама нет: здесь это применение по КР, а не по инструкции.

Почему так

Бензодиазепин позволяет не поднимать дозу антипсихотика ради седации. Длительный приём при шизофрении пользы не показал, но рискован зависимостью.

Безопасность

Угнетение дыхания; в/м бензодиазепины с клозапином не рекомендуются (КР C5). В/м оланзапин с парентеральными бензодиазепинами не сочетать: КР 675_2 советуют избегать из-за повышенного риска внезапной смерти, инструкция Зипрексы не рекомендует (чрезмерная седация, угнетение сердечной и дыхательной деятельности). Опасно сочетание с опиоидами и алкоголем (угнетение дыхания вплоть до смерти).
Зависимость, седация, падения; короткий курс с запланированной отменой.
При возбуждении нужна готовность к гипотонии и угнетению дыхания, наличие флумазенила (КР).

Источники: 1 2 3

Два антипсихотика регулярно (например, типичный + атипичный)

Практика

галоперидол рисперидон оланзапин кветиапин зуклопентиксол

Дозы

Суммарная доза — в пределах 400–800 мг ХПЭ (КР); каждый препарат — не выше максимума по его инструкции.

Частая практика в РФ, особенно в стационаре. Оправдана коротко — при перекрёстной смене; как долговременная схема — после неудачи монотерапий, прежде всего как аугментация клозапина, с явной целью и сроком оценки.

Почему так

КР: все стандарты рекомендуют монотерапию; комбинации повышают риск взаимодействий, побочных эффектов и преждевременной смертности. NICE не рекомендует начинать регулярную комбинацию, кроме коротких периодов. В метаанализе Galling 2017 аугментация вторым антипсихотиком превосходила монотерапию по общей симптоматике только в открытых и низкокачественных исследованиях, но не в двойных слепых; единственный воспроизводимый выигрыш — негативные симптомы при добавлении арипипразола. В финском регистре (Tiihonen 2019) отдельные комбинации, прежде всего клозапин + арипипразол, были связаны с меньшим числом повторных госпитализаций, но это наблюдательные данные и они не касаются комбинации двух D2-антагонистов «для усиления».

Безопасность

Суммирование ЭПС, пролактина (два D2-антагониста), QTc, седации, антихолинергической нагрузки, метаболики; суммарная доза часто превышает 1000 мг ХПЭ без прироста эффекта.
Поздняя дискинезия: одновременное назначение нескольких антипсихотиков — отдельный фактор риска (КР).
Два препарата затрудняют понять, какой из них действует и какой вызывает побочные эффекты.
Пересчитать суммарную дозу в ХПЭ или оланзапиновых эквивалентах; если комбинация «исторически сложилась», пробовать вернуться к монотерапии постепенно, по одному препарату.

Источники: 1 22 36 42

Антипсихотик + хлорпротиксен или левомепромазин на ночь

Практика

хлорпротиксен левомепромазин

Дозы

Обычно малые дозы однократно на ночь; доз, проверенных для этой цели в исследованиях, нет.

Коротко оправдано при выраженной инсомнии, тревоге или возбуждении в остром периоде, пока основной антипсихотик выходит на дозу. Как постоянная «добавка для сна» — не рекомендуется.

Почему так

Оба препарата — антипсихотики, у которых в инструкциях РФ есть психозы и (в составе психических расстройств) нарушения сна, так что это не применение вне инструкции, а комбинация двух антипсихотиков. РКИ, где такое добавление улучшало бы сон или исход шизофрении, нет; Кокрейновский обзор левомепромазина при шизофрении (Sivaraman 2010) нашёл лишь 4 небольших исследования и не позволил сделать уверенных выводов. Европейское руководство по инсомнии 2023 не рекомендует антипсихотики для лечения бессонницы. Лучше: выбрать седативный основной антипсихотик и дать основную часть дозы вечером, либо короткий курс бензодиазепина или Z-препарата; лечить саму инсомнию (гигиена сна, КПТ-И).

Безопасность

Ортостаз и падения (особенно левомепромазин), седация днём, антихолинергические эффекты, снижение судорожного порога, QTc, прибавка веса — суммируются с основным антипсихотиком.
С клозапином и оланзапином — выраженная антихолинергическая нагрузка и запоры.
Левомепромазин — рецепт 148-1/у-88, ПКУ.
Заранее назначить срок пересмотра и план отмены.

Источники: 1 50 51

Антипсихотик + корректор (тригексифенидил) «на всякий случай»

Практика

тригексифенидил

Дозы

Если корректор действительно нужен — тригексифенидил 2–12 мг/сут (табл. 4 КР), минимальной дозой и курсом.

Профилактическое назначение не рекомендуется (КР C5). Исключение, которое допускает часть экспертов, — старт высокопотентного АПП у молодого мужчины с высоким риском острой дистонии, коротко.

Почему так

КР: ЭПС развиваются не у каждого, поэтому профилактические холинолитики необоснованны; корректор назначают при возникновении ЭПС. Оправдать постоянный приём можно только при подтверждённом паркинсонизме, если снизить дозу или сменить препарат нельзя; тогда периодически пробовать отмену.

Безопасность

Ухудшение памяти и внимания, запоры, задержка мочи, делирий у пожилых, провокация и утяжеление поздней дискинезии, злоупотребление. Тригексифенидил — рецепт 148-1/у-88, ПКУ.

Источники: 1 43

Вне инструкции

Применение вне зарегистрированных показаний2

Назначение вне инструкции в РФ требует обоснования в документации и информированного согласия; подробнее — в разделе «Общие вопросы».

Миртазапин 30 мг или миансерин 15 мг к антипсихотику при негативной симптоматике

КР РФ A1Вне инструкции #

миртазапин миансерин

Дозы

#Миртазапин 30 мг/сут; #миансерин 15 мг/сут (КР) — в дополнение к антипсихотику.

Преимущественно негативная симптоматика при исключённой депрессии и акинезии (в КР помечено #: показание вне инструкции).

Почему так

КР: комбинация #миртазапина (30 мг) и #миансерина (15 мг) с антипсихотиками рекомендована при преимущественно негативной симптоматике (A1); для аугментации при резистентной негативной симптоматике эффективнее средства с выраженным альфа-2-адренолитическим действием.

Безопасность

КР требуют тщательного мониторинга АД (ортостаз).
Седация и прибавка веса, особенно с оланзапином, кветиапином, клозапином.
Миансерин: редкие агранулоцитоз и нейтропения — осторожно с клозапином.

Источники: 1

Лития карбонат при суицидальном риске

КР РФ A1Вне инструкции #

лития карбонат

Дозы

#Лития карбонат 600–1500 мг/сут под контролем концентрации в плазме 0,4–1,0 ммоль/л (КР).

Суицидальный риск, особенно при аффективных колебаниях в течении шизофрении, в дополнение к антипсихотику (в КР помечено #). Если суицидальный риск связан с психозом — прежде всего клозапин.

Почему так

КР: адъювантно #лития карбонат при суицидальном риске (A1); клозапин — препарат выбора для снижения суицидального риска (A2 и B2).

Безопасность

Узкий терапевтический диапазон: концентрация, креатинин и СКФ, ТТГ, кальций; ЭКГ.
Взаимодействия: НПВС, ингибиторы АПФ, сартаны, тиазиды повышают уровень; дегидратация.
С антипсихотиками описана нейротоксичность (спутанность, тремор, атаксия) даже при терапевтической концентрации.
Передозировка опасна: выдавать ограниченное количество при высоком суицидальном риске.

Источники: 1

Не рекомендуется

Корректор «всем» вместе с антипсихотиком. Профилактические холинолитики не рекомендуются (КР C5): ЭПС развиваются не у всех, а холинолитики ухудшают когнитивные функции и могут усиливать позднюю дискинезию.
1
Смена антипсихотика раньше 4–6 недель в оптимальной дозе без проверки приёма; и обратная ошибка — третий, четвёртый «обычный» антипсихотик вместо клозапина после двух адекватных неудач.
1 22
Быстрая нейролептизация, ударные дозы, суммарные дозы выше 900–1000 мг ХПЭ: прироста эффекта нет, побочных эффектов больше (КР B1, C5).
1 22
Сертиндол, зипрасидон, тиоридазин при нарушениях сердечного ритма (КР B3); клозапин и хлорпромазин при судорожном синдроме или сниженном пороге (КР B2); клозапин и оланзапин при СД 2, длительно клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон при метаболических нарушениях (КР C5); АПП, амисульприд, рисперидон при гиперпролактинемических нарушениях (КР C5); клозапин и кветиапин, в меньшей степени оланзапин и луразидон, у пациентов, плохо переносящих седацию (КР C5).
1
Отмена антипсихотика в первый год после первого эпизода или резкая отмена в любой момент: высокий риск рецидива; при отмене клозапина — ещё и холинергический рикошет и ранний рецидив психоза.
1 22
Клозапин «для сна» или в малой дозе «от возбуждения» вне показаний: агранулоцитоз мало зависит от дозы, контроль крови нужен тот же.
6

Особые группы

Кататония

Сначала исключить другие причины, прежде всего энцефалиты, в том числе анти-NMDA-рецепторный (КР C5). Препараты выбора — бензодиазепины (диазепам, лоразепам; КР B1), эффект при хорошем ответе — за несколько дней; при отсутствии эффекта (например, при злокачественной кататонии) — раннее ЭСТ (B3); при недостаточной эффективности других методов — ТМС (C3). В остром периоде антипсихотики в целом нецелесообразны: утяжеление и риск ЗНС; позже и в очень низких дозах — АВП с благоприятным неврологическим профилем (прежде всего клозапин) или хлорпромазин (C5). Фебрильная кататония — лечение в ОРИТ: инфузионная терапия (C5), высокие дозы бензодиазепинов — лоразепам (C4), диазепам (C5), феназепам (C4); антипсихотики не рекомендуются (C5); при неэффективности бензодиазепинов — ЭСТ после коррекции гемодинамики и электролитов (C3); при неэффективности инфузионной терапии — плазмаферез или гемосорбция (C5).

Источники: 1

Злокачественный нейролептический синдром — первые шаги

Гипертермия, мышечная ригидность, нарушение сознания, вегетативная нестабильность, повышение КФК; обычно в первые 4 недели лечения, в 2/3 случаев — на первой неделе. Факторы риска (КР): мужской пол, высокопотентные антипсихотики, высокие дозы и быстрое их повышение, парентеральное введение, пролонги, ЗНС или кататония в анамнезе, обезвоживание, послеродовой период. Первые шаги по КР: немедленная отмена всех антипсихотиков, перевод в ОРИТ, инфузионная терапия (C5), бензодиазепины парентерально при возбуждении и кататонии (C5), ЭСТ при выраженной кататонии (C5); для амантадина и бромокриптина убедительных данных нет. Повторное назначение антипсихотика — не раньше полного разрешения, низкопотентным препаратом, с медленной титрацией. Подробно — на общей странице раздела о безопасности психофармакотерапии.

Источники: 1

Депрессия при шизофрении

Сначала исключить психоз, который обусловливает депрессию (тогда — усиление антипсихотической терапии), акинезию, акатизию, нейролептическую дисфорию (КР, шкала Калгари). При смене антипсихотика — препараты с тимоаналептическим действием: кветиапин, луразидон или другие АВП, кроме рисперидона (B2). Антидепрессанты — преимущественно при постпсихотической депрессии (C5): СИОЗС, при неэффективности за 4–6 недель — СИОЗСН, ТЦА или #миртазапин (B2); альтернатива — замена антипсихотика на кветиапин, арипипразол или луразидон при прежнем антидепрессанте. Депрессия сохраняется 6–8 недель — противорезистентные меры (C5): ТМС левой ДЛПФК (C3), ЭСТ (C3), при их невозможности — другие антипсихотики и антидепрессанты или адъювантно вальпроевая кислота 500–3000 мг/сут либо #карбамазепин 200–1600 мг/сут (при этом показании обе — вне инструкции). При суицидальном риске — клозапин (B2) и #лития карбонат 600–1500 мг/сут при концентрации 0,4–1,0 ммоль/л (A1; см. «Вне инструкции»); при тяжёлой депрессии и суицидальном поведении — ЭСТ для быстрой редукции (C4). Учитывать CYP: флуоксетин и пароксетин повышают уровень арипипразола, рисперидона; флувоксамин — клозапина и оланзапина; циталопрам и эсциталопрам удлиняют QTc: их собственные инструкции противопоказывают сочетание с препаратами, удлиняющими QT, включая нейролептики (производные фенотиазина, пимозид, галоперидол), поэтому к антипсихотику предпочтительнее сертралин; сочетание с амисульпридом и галоперидолом противопоказано и по инструкциям амисульприда и галоперидола нового образца (раствор Галоперидол-Рихтер, галоперидола деканоат; в инструкциях таблеток галоперидола старого образца — «с осторожностью»).

Источники: 1 4 9 11 17

Пожилые

Старт — с половины обычной дозы, медленная титрация. По инструкциям: галоперидол — 1/3–1/2 обычной дозы (таблетки российских производителей), по гармонизированной инструкции — не более 5 мг/сут после 65 лет; рисперидон — 0,5 мг 2 раза в день; клозапин — старт 12,5 мг, шаг не более 25 мг/сут. Выше риск ортостаза и падений, ЭПС и поздней дискинезии, антихолинергического делирия, гипонатриемии. У пожилых с деменцией антипсихотики повышают смертность и риск инсульта — это отдельная популяция, к поздней шизофрении напрямую не переносится, но осторожность та же.

Источники: 7 8 10 12

Беременность и лактация

Внезапная отмена антипсихотика при наступлении беременности — частая причина тяжёлого рецидива. Решение — по соотношению риска рецидива и риска для плода: чаще всего продолжают тот препарат, который эффективен, в минимальной эффективной дозе, избегая смены «на более безопасный» ради беременности. Пролактин-сберегающие препараты восстанавливают фертильность — контрацепцию обсуждают заранее. Вальпроат при планировании беременности не используют. Инструкции ряда антипсихотиков противопоказывают или ограничивают применение при беременности и грудном вскармливании — сверяться с инструкцией конкретного препарата. Пример расхождения — галоперидол: у таблеток и капель (инструкции старого образца) беременность и лактация — противопоказания, у раствора Галоперидол-Рихтер и деканоата противопоказанием не названы (данные более 400 беременностей не подтверждают тератогенности), но в инструкции раствора в качестве предосторожности сказано, что применения при беременности следует избегать; ориентироваться на инструкцию той формы, которую назначают; у новорождённого после приёма в III триместре возможны ЭПС и синдром отмены.

Источники: 9 10 11 23

Дети и подростки

Отдельные КР 674_3 (2024): другие возрастные границы (например, рисперидон по КР с 13 лет, палиперидон таблетки с 12 лет, луразидон с 13 лет, оланзапин и клозапин — вне инструкции #), ЭСТ детям не рекомендуется, пролактин контролируется у всех на пролактин-повышающих препаратах. Клозапин по инструкции РФ противопоказан до 18 лет.

Источники: 5 7

Мониторинг

График по КР (табл. 6)

Показатель	До лечения	4 нед	8 нед	12 нед	Ежеквартально	Ежегодно
Вес (ИМТ), окружность талии	+	+	+	+	+	+
АД	+	+		+		+
Глюкоза натощак	+			+		+
Липиды (ЛПНП, ЛПВП) натощак	+			+		+
Общий анализ крови	+	+		+		+
ЭКГ	+	+			+	+
ЭЭГ с нагрузочными пробами	+	+

На клозапине общий анализ крови — еженедельно первые 18 недель, затем ежемесячно. Также КР: при первичном обследовании, поступлении и в динамике — общий анализ крови и мочи, биохимия, ТТГ; HBsAg, анти-HCV, сифилис, ВИЧ — ежегодно.

Источники: 1

Пролактин

КР: при клинических проявлениях гиперпролактинемии — исследование пролактина (C5). NICE — исходное определение пролактина до начала антипсихотика. Группы риска: женщины репродуктивного возраста, подростки, гиперпролактинемия на прежней терапии.

Источники: 1 22

ЭКГ

До начала (NICE — обязательно при кардиальных факторах риска, указаниях в инструкции и в стационаре), после выхода на дозу и при добавлении препаратов, удлиняющих QT. По инструкциям галоперидола нового образца (раствор Галоперидол-Рихтер, деканоат) ЭКГ рекомендуется до начала лечения; перед амисульпридом — ЭКГ и электролиты. Удлинённый QTc по КР — более 450 мс у мужчин, более 470 мс у женщин; калий и магний корригировать.

Источники: 1 9 11 17 22

Клозапин — дополнительно

Общий анализ крови по графику инструкции (см. шаг «Резистентность»); в первые 4 недели — ЧСС, температура, по возможности тропонин и СРБ еженедельно (Ronaldson 2011); стул и запоры — при каждом визите; ЭЭГ; при частичном ответе, смене курения, добавлении ингибиторов CYP1A2 — концентрация в плазме, если доступна.

Источники: 1 6 33

Источники

Справочный материал для медицинских специалистов. Сжатый пересказ клинических рекомендаций РФ, инструкций и международных руководств со ссылками на источники. Перед назначением сверяйтесь с действующей инструкцией и полным текстом рекомендаций; решение принимает лечащий врач с учётом состояния конкретного пациента.