Для врачей · Психиатрия · Фармакотерапия · Аффективные расстройства

Биполярное аффективное расстройство, мания и циклотимия

Фармакотерапия БАР у взрослых по фазам: мания и гипомания, биполярная депрессия, смешанные состояния, длительная противорецидивная терапия. Опора — КР «Биполярное аффективное расстройство» (675_2, 2025), инструкции РФ и CANMAT/ISBD 2018. КР 675_2 формально охватывают только F31; первый маниакальный эпизод (F30) ведётся по аналогии, по тем же правилам, что мания при БАР; циклотимия (F34.0) коротко — в разделе «Особые группы». Дети и подростки здесь не рассматриваются.

Что значат пометки

КР РФ Рекомендовано действующими клиническими рекомендациями Минздрава РФ; рядом уровень: буква — убедительность, цифра — достоверность доказательств.
По инструкции Показание зарегистрировано в инструкции РФ.
Вне инструкции # Показание, возраст или доза вне инструкции РФ.
Междунар. руководства Рекомендовано международными руководствами (NICE, CANMAT, WFSBP, BAP, APA и др.).
Практика Распространённая практика, доказательная база ограничена.

Уровень у пометки «КР РФ»: буква — убедительность рекомендации (A — сильная, B — условная, C — слабая), цифра — достоверность доказательств (1 — наивысшая, 5 — наименьшая).

Коротко

Лечение всегда в три этапа: купирование, долечивание, профилактика. Препарат для профилактики выбирают уже на старте купирования мании, с прицелом на годы приёма.
Мания без психоза — монотерапия: лития карбонат, вальпроевая кислота или АВП (при гневливой мании — вальпроевая кислота или карбамазепин). Тяжёлая или психотическая мания — сразу нормотимик + антипсихотик. Антидепрессант при мании отменяют.
Биполярная депрессия I типа — кветиапин, карипразин, луразидон (один или с литием/вальпроатом). II типа — кветиапин. Антидепрессант — только на фоне нормотимика или АВП, не при смешанных чертах и не при инверсиях в анамнезе; ТЦА избегать, венлафаксин — с осторожностью.
Смешанная депрессия — зипрасидон или карипразин; смешанная мания — оланзапин, зипрасидон, карипразин или вальпроевая кислота.
Профилактика — неопределённо долго (КР): нормотимик (литий, вальпроевая кислота, карбамазепин, ламотриджин — не при преобладании маний) или кветиапин; при частичном эффекте — второй нормотимик или АВП. В NICE и CANMAT/ISBD литий — стандарт (лучшие данные по суициду); арипипразол и оланзапин зарегистрированы для профилактики, но в КР самостоятельной профилактикой не названы. Отмена — не ранее 5 лет ремиссии.
Вальпроевая кислота женщинам детородного возраста — только при соблюдении программы предотвращения беременности; при беременности на фоне БАР противопоказана.

Принципы

Три этапа и ранний выбор профилактики

КР требуют трёх обязательных этапов: купирующая, долечивающая и профилактическая терапия. При мании препарат для длительной профилактики (лития карбонат, противоэпилептический нормотимик, АВП) назначают рано, «накладывая» на начало купирования: профилактическое действие развивается медленно. Поэтому выбор при мании учитывает не только скорость эффекта, но и то, сможет ли пациент принимать препарат годами (вес, почки, беременность, контроль уровня в крови).

Исключение — луразидон: для купирования мании он не разрешён (КР), доказательств эффективности при мании нет; его место — биполярная депрессия.

Источники: 1

Когда оценивать ответ

Мания. КР: при недостаточном эффекте начального этапа в течение 3–4 недель — присоединить антипсихотик или сменить нормотимик (C5). Литий при мании действует не раньше чем через 7–10 дней, и неэффективность можно констатировать только при концентрации в терапевтическом диапазоне (КР). В CANMAT/ISBD иначе: почти все антиманиакальные препараты отделяются от плацебо уже в первую неделю, и если через 2 недели на терапевтической дозе ответа нет — добавить или сменить препарат.
Смешанные состояния. Препараты первого выбора — не менее 2–4 недель; при частичном эффекте ещё 4 недели или переход ко второму этапу; при отсутствии эффекта через 4 недели — второй этап (КР).
Биполярная депрессия. В КР срок оценки прямо не задан. Регистрационные исследования кветиапина, луразидона и карипразина длились 6–8 недель; ламотриджин из-за медленной титрации при текущем эпизоде действует поздно.
Профилактика. Минимальный срок оценки — не менее года или три длины последнего цикла (Приложение Б КР). Одна фаза на фоне профилактики — ещё не повод менять нормотимик.

Источники: 1 25

Антидепрессант при мании и смешанном состоянии — отменить

Если маниакальное или смешанное состояние развилось на антидепрессанте, его отменяют: CANMAT/ISBD включают это в первый шаг лечения мании, NICE рекомендует рассмотреть отмену. При быстрых циклах КР называют попытку отмены антидепрессантов первым шагом лечения. При смешанной депрессии (2 и более маниакальных симптома) присоединение антидепрессанта КР противопоказывают.

Скорость отмены выбирают по тяжести состояния; у пароксетина и венлафаксина быстрая отмена чаще даёт синдром отмены.

Источники: 1 25 26

Долечивание после купирования мании

После купирования — этап стабилизации (долечивания) у всех: редукция остаточной симптоматики, профилактика инверсии фазы (КР, C5).
Нормотимик или комбинацию продолжают 3–4 месяца, постепенно снижая и отменяя седативные АПП и бензодиазепины: постоянно их не применяют дольше 1–2 месяцев (КР, C5).
При продолжающейся литической редукции симптоматики — нормотимик в сочетании с АВП до ремиссии (C5).
Если на сочетании нормотимика и АВП ремиссия держится 3–4 месяца — переход на длительную монотерапию одним из них (C5).
Ранний рецидив при снижении дозы или сразу после отмены АВП — вернуть комбинацию (C5).

Источники: 1

Длительность профилактики и отмена

Если препарат переносится и полностью подавляет фазы, его продолжают неопределённо долго. Попытка отмены — не ранее 5 лет стабильной ремиссии, по настойчивому желанию пациента или при планируемой беременности, если риск для плода выше пользы; пациента предупреждают о высоком риске обострения (КР, C5).

Литий отменяют постепенно: NICE — не быстрее чем за 4 недели, лучше за срок до 3 месяцев; резкая отмена повышает риск рецидива (прежде всего мании). Ламотриджин при БАР по инструкции можно отменять без постепенного снижения (при эпилепсии — постепенно, за 2 недели); при перерыве дольше 5 периодов полувыведения титрацию начинают заново.

Источники: 1 4 26

Линии терапии

1Мания и гипомания: начальный этап4

Мания без психотических симптомов и без тяжёлого возбуждения, гипомания. Выбор между препаратами — по типу мании (эйфорическая или гневливая), преобладающей полярности и тому, что пациент сможет принимать для профилактики.

Лития карбонат

КР РФ A1По инструкцииМеждунар. руководства

лития карбонат

Дозы

Седалит: по инструкции 300–600 мг 3–4 раза в сутки после еды; максимум — 2,1 г/сут по таблице доз КР (0,6–2,1 г/сут), инструкция допускает до 2,4 г/сут. Стартовую дозу берут ниже с учётом возраста, массы тела и функции почек и подбирают по концентрации лития: при мании 0,8–1,0 ммоль/л (КР), не выше 1,2 ммоль/л; по инструкции целевой диапазон 0,6–1,0 ммоль/л. При подборе уровень — раз в неделю, кровь через 12 ч после последнего приёма.

Классическая эйфорическая мания, мало эпизодов в анамнезе, семейный ответ на литий; пациент готов к регулярному контролю уровня. Одновременно — лучший кандидат на профилактику.

Почему так

КР ставят литий в один ряд с вальпроевой кислотой и АВП для монотерапии эйфорической мании и гипомании (A1), но отдают предпочтение вальпроевой кислоте из-за отсутствия обязательного контроля концентрации и лучшей переносимости. CANMAT/ISBD 2018 — первая линия; лучше отвечают пациенты с классической эйфорической манией, чередованием «мания — депрессия — эутимия» и семейной историей ответа на литий. Главный довод в пользу лития — профилактика и антисуицидальный эффект (см. «Поддерживающая терапия»).

Безопасность

Противопоказания по инструкции: лейкоз, тяжёлые оперативные вмешательства, беременность, лактация; с осторожностью — почечная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания. КР: абсолютное противопоказание — заболевания почек со снижением функции; относительные — зоб и гипотиреоз, бессолевая диета, катаракта, остеопороз, лихорадка и обильное потоотделение.
Узкий терапевтический индекс: токсические эффекты ожидаются с 1,5 ммоль/л (КР), у пожилых и при взаимодействиях — и при «нормальном» уровне. Ранние признаки — тошнота, рвота, диарея, крупный тремор, атаксия, дизартрия, сонливость.
Уровень лития повышают тиазиды и индапамид, иАПФ (и сартаны), НПВП, флуоксетин (инструкция), обезвоживание, рвота и диарея, бессолевая диета.
С галоперидолом и фенотиазинами инструкция предупреждает о нейротоксичности (ЭПС, делирий, мозжечковые нарушения); комбинация при тяжёлой мании рекомендована КР, но требует наблюдения. С СИОЗС — риск серотонинового синдрома (редко).
До старта — креатинин и клиренс, электролиты, ТТГ и свободный Т3, ОАМ, ЭКГ (КР).

Источники: 1 2 25

Вальпроевая кислота

КР РФ A1По инструкцииМеждунар. руководства

вальпроевая кислота

Дозы

Депакин Хроно (пролонгированная форма): старт 750 мг/сут или 20 мг/кг/сут, средняя доза 1000–2000 мг/сут в 1–2 приёма; дозы выше 45 мг/кг/сут — под тщательным наблюдением (инструкция). КР: 600–2000 мг/сут; целевая концентрация 50–100 мкг/мл. Формы и марки не взаимозаменяемы, показание при БАР есть не у всех — сверять с инструкцией конкретного препарата.

Эйфорическая и особенно гневливая (дисфорическая) мания, много эпизодов в анамнезе, коморбидное употребление ПАВ, черепно-мозговая травма. Мужчинам и женщинам без детородного потенциала.

Почему так

КР: монотерапия при эйфорической мании (A1) и препарат выбора при гневливой мании (A1), предпочтительнее лития. CANMAT/ISBD 2018 — первая линия; одинаково эффективна при классической и дисфорической мании. Эффективность при мании связана с уровнем в крови: более высокие концентрации в диапазоне — лучше эффект.

Безопасность

Женщинам детородного возраста — только при соблюдении всех условий программы предотвращения беременности; при беременности на фоне БАР противопоказана (инструкция). Подробно — в «Особых группах».
Противопоказания: тяжёлые заболевания печени, геморрагический диатез, гиперчувствительность (КР). По инструкции Депакина Хроно также: острый и хронический гепатит, тяжёлые заболевания печени у пациента или кровных родственников, тяжёлые нарушения функции поджелудочной железы, печёночная порфирия, митохондриальные заболевания (мутации POLG), нарушения цикла мочевины; сочетание с мефлохином и препаратами зверобоя. С осторожностью — тромбоцитопения, почечная недостаточность.
Гепатотоксичность и панкреатит (особенно первые 6 месяцев), тромбоцитопения, гипераммониемия, прибавка веса, тремор, выпадение волос.
Взаимодействия: вдвое удлиняет T½ ламотриджина (доза ламотриджина вдвое меньше, титрация медленнее); с карбамазепином комбинация нежелательна (КР); карбапенемы снижают концентрацию вальпроата на 60–100% за 2 дня — сочетание не рекомендуется.
Контроль: печёночные ферменты, тромбоциты, при симптомах — аммиак, особенно первые 6 месяцев.

Источники: 1 3 25

АВП в монотерапии (кветиапин, оланзапин, рисперидон, арипипразол, карипразин)

КР РФ A1По инструкцииМеждунар. руководства

кветиапин оланзапин рисперидон арипипразол карипразин

Дозы

кветиапин (обычные таблетки): 100 → 200 → 300 → 400 мг в 1–4-е сутки, к 6-му дню до 800 мг; диапазон 200–800 мг/сут. Пролонгированный: 300 мг в 1-й день, 600 мг во 2-й, далее 400–800 мг/сут.
оланзапин: 15 мг 1 раз в сутки (10 мг — в комбинации с литием или вальпроатом), диапазон 5–20 мг/сут.
рисперидон: 2 мг 1 раз в сутки, повышение не раньше чем через 24 ч на 1 мг/сут; 1–6 мг/сут.
арипипразол: 15 мг 1 раз в сутки, 15–30 мг/сут.
карипразин: 1,5 мг, со 2-го дня 3 мг, далее шагом 1,5–3 мг; 3–6 мг/сут, максимум 6 мг.

Когда нужен быстрый антиманиакальный эффект и седация, при противопоказаниях к литию и вальпроату, у женщин детородного возраста. При гневливой мании АВП — альтернатива вальпроату (КР, A2).

Почему так

КР: монотерапия АВП — наравне с литием и вальпроатом при эйфорической мании (A1) и как вариант при гневливой (A2); АВП в большинстве случаев предпочтительнее АПП (меньше ЭПС, гиперпролактинемии, депрессогенности и инверсии фазы). Все пять препаратов зарегистрированы в РФ при мании. Зипрасидон сюда не включён: в доступных инструкциях РФ показания при БАР у него нет (маниакальные и смешанные эпизоды — только в европейской ОХЛП), действующая регистрация капсул не подтверждена — проверьте наличие в ГРЛС; в КР при мании он назван только как смена антипсихотика при тяжёлой мании с пометкой # (см. «Мания: при недостаточном эффекте»). CANMAT/ISBD 2018: кветиапин, арипипразол, рисперидон, карипразин — первая линия; оланзапин и зипрасидон — вторая (эффективны, но уступают по безопасности и переносимости). Если препарат планируют оставить на профилактику, выгоднее те, у которых есть данные по профилактике: кветиапин, арипипразол, оланзапин.

Безопасность

Метаболические нарушения (вес, глюкоза, липиды): сильнее всего оланзапин, затем кветиапин; меньше — арипипразол, карипразин. Контроль веса, талии, АД, глюкозы и липидов исходно и в динамике (КР).
Акатизия — арипипразол, карипразин; ЭПС и гиперпролактинемия — рисперидон.
QTc: кветиапин — осторожно с другими удлиняющими QT препаратами; ЭКГ исходно.
CYP: карипразин противопоказан с мощными ингибиторами CYP3A4 (в перечне инструкции РФ также дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) и с мощными и умеренными индукторами (включая карбамазепин); арипипразол — дозу вдвое ниже с сильными ингибиторами CYP2D6/3A4 и вдвое выше с индукторами CYP3A4; кветиапин — с сильными ингибиторами CYP3A4 не сочетать, карбамазепин резко снижает его уровень.
Злокачественный нейролептический синдром — для всех, особенно в сочетании с литием и при обезвоживании.

Подробнее

Препараты кветиапина, оланзапина, рисперидона и арипипразола выпускают разные производители; перечень показаний у дженериков может быть уже, чем у оригинального препарата, — сверять с инструкцией конкретного препарата.

Источники: 1 7 8 10 11 12 13 14 25

Карбамазепин при гневливой мании

КР РФ A1По инструкцииМеждунар. руководства

карбамазепин

Дозы

Тегретол ЦР: при острой мании 400–1600 мг/сут, обычно 400–600 мг/сут в 2–3 приёма; при мании дозу повышают довольно быстро, при поддерживающей терапии — небольшими шагами. У дженериков доза другая: Финлепсин ретард при психотических (аффективных и шизоаффективных) расстройствах — 200–400 мг/сут, при необходимости до 800 мг/сут; сверять с инструкцией конкретного препарата.

Гневливая мания, когда вальпроевая кислота противопоказана или не переносится; ЧМТ, коморбидная тревога и ПАВ, неконгруэнтный бред в анамнезе.

Почему так

КР: при гневливой мании — монотерапия вальпроевой кислотой или карбамазепином (A1). CANMAT/ISBD 2018 — вторая линия: эффективность доказана, но мешают безопасность и взаимодействия.

Безопасность

Противопоказания (Тегретол ЦР): АВ-блокада, угнетение костномозгового кроветворения или острая перемежающаяся порфирия в анамнезе, приём ИМАО (и 2 недели после), гиперчувствительность к карбамазепину и сходным по структуре препаратам (в том числе ТЦА). Заболевания печени, другие нарушения ритма — с осторожностью. По инструкции Финлепсин ретард противопоказано и одновременное применение с препаратами лития.
Сильный индуктор CYP3A4 и аутоиндуктор: снижает концентрации кветиапина, арипипразола, оланзапина, рисперидона, галоперидола, ламотриджина, вальпроата, гормональных контрацептивов; с луразидоном и карипразином противопоказан. В первые недели лечения за счёт аутоиндукции снижается и его собственный уровень.
С вальпроатом комбинация нежелательна (КР): снижает его уровень и усиливает гепатотоксичность. С литием — риск взаимной нейротоксичности (инструкции лития и Тегретола ЦР), по инструкции Финлепсин ретард сочетание противопоказано: если комбинация всё же нужна — препарат с инструкцией, где она не запрещена, обоснование в документации и наблюдение за неврологическим статусом.
Гипонатриемия, лейкопения и агранулоцитоз, ССД/ТЭН (у носителей HLA-B*1502 — выходцев из Юго-Восточной Азии — риск выше), гепатит.
Контроль (КР): ОАК раз в месяц (первый месяц — еженедельно), натрий, АЛТ/АСТ, ОАМ и ЭКГ раз в 6 месяцев.

Источники: 1 2 5 6 25

2Тяжёлая мания, мания с психотическими симптомами3

Выраженное психомоторное возбуждение, агрессия, бред или галлюцинации. Лечение сразу комбинированное; в первые дни предпочтителен в/м путь.

Нормотимик + антипсихотик (АВП или галоперидол)

КР РФ A1По инструкцииМеждунар. руководства

лития карбонат вальпроевая кислота кветиапин оланзапин рисперидон арипипразол галоперидол

Дозы

Каждый препарат — в обычных антиманиакальных дозах (см. начальный этап). Оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом — старт 10 мг/сут.

Тяжёлая или психотическая мания — сразу комбинация, не монотерапия. Нормотимик выбирают с прицелом на профилактику.

Почему так

КР: при тяжёлой мании с сильным возбуждением или психотическими симптомами терапию начинают сразу с комбинации нормотимика с АВП или галоперидолом (A1). CANMAT/ISBD 2018: кветиапин, арипипразол, рисперидон + литий или вальпроат — первая линия; в среднем комбинация даёт ответ примерно у 20% пациентов больше, чем монотерапия нормотимиком; оланзапин + литий/вальпроат — вторая линия из-за метаболики.

Безопасность

Литий + антипсихотик: риск нейротоксичности (инструкция лития) и ЗНС; контроль уровня лития, гидратации, температуры, мышечного тонуса и сознания.
Вальпроат + оланзапин или кветиапин: суммарная прибавка веса и метаболические нарушения, седация.
Карбамазепин с АВП не сочетают без коррекции доз: исследования оланзапина и рисперидона с карбамазепином были отрицательными, вероятно, из-за индукции.
Контроль: вес, окружность талии, АД, глюкоза, липиды; ЭКГ.

Источники: 1 2 25

Галоперидол

КР РФ A1По инструкцииМеждунар. руководства

галоперидол

Дозы

Внутрь: 2–10 мг/сут в 1–2 приёма, коррекция каждые 1–3 дня, максимум 15 мг/сут. В/м при тяжёлом возбуждении: 5 мг, при необходимости повторно каждый час; для большинства достаточно до 15 мг/сут, максимум 20 мг/сут; затем переход на приём внутрь в той же дозе (1 : 1). Пожилым — половина минимальной дозы, максимум 5 мг/сут.

Выраженное возбуждение, гневливость, агрессия; в составе комбинации с нормотимиком. На первом этапе у спокойного пациента КР советуют его избегать.

Почему так

КР включают галоперидол в комбинацию при тяжёлой и психотической мании (A1), но на первом этапе рекомендуют его избегать, кроме выраженного возбуждения, гневливости и агрессии. У пациентов с аффективными расстройствами ЭПС на АПП развиваются в несколько раз чаще, чем при шизофрении; по сравнению с АВП у АПП выше депрессогенное действие и риск инверсии фазы (КР). CANMAT/ISBD 2018 — вторая линия в монотерапии.

Безопасность

Перед началом — ЭКГ; при удлинении QTc дозу снижают, при QTc > 500 мс — отменяют (инструкция). В/в введение — только с ЭКГ-мониторингом (КР).
ЭПС, острая дистония, акатизия, ЗНС. Антихолинергический корректор — при появлении ЭПС, а не профилактически всем.
С литием — риск нейротоксичности (инструкция лития).
Пожилым с деменцией — повышенная смертность, как у всех антипсихотиков.

Источники: 1 21 22 25

Возбуждение не купировано за первые дни: добавить бензодиазепин и/или седативный антипсихотик

КР РФ C5Вне инструкции #

диазепам феназепам лоразепам мидазолам хлорпромазин зуклопентиксол

Дозы

По таблице доз КР: диазепам в/м или в/в 5–10 мг, при необходимости повторно через 3–4 ч, максимум 30 мг/сут; феназепам в/м или в/в 0,5–9 мг/сут; #лоразепам внутрь 2–4 мг/сут в 1–3 приёма до купирования возбуждения; #мидазолам 2,5–5 мг; хлорпромазин в/м 25–1000 мг/сут (в/в 25–250 мг/сут); зуклопентиксола ацетат (Клопиксол-Акуфаз) 50–150 мг в/м.

Тяжёлая или психотическая мания, когда за первые дни комбинация нормотимика с антипсихотиком не сняла возбуждение. Лоразепам и мидазолам в этой роли — вне инструкции (#).

Почему так

КР (C5): к нормотимику с АВП или галоперидолом присоединить инъекционные бензодиазепины (диазепам, феназепам) и/или седативные антипсихотики (инъекционный хлорпромазин, зуклопентиксол пролонгированного действия). Предпочтение — бензодиазепинам с коротким T½ (#лоразепам, #мидазолам); у диазепама и феназепама — кумуляция, миорелаксация и риск угнетения дыхания (особенно диазепам).

Безопасность

Угнетение дыхания и гипотензия, особенно при сочетании бензодиазепинов с антипсихотиками, алкоголем, опиоидами; в/м бензодиазепины с клозапином и с в/м оланзапином не сочетать (КР). Мидазолам — только при мониторинге дыхания и анестезиологическом обеспечении; наличие флумазенила.
Хлорпромазин и другие низкопотентные АПП — ортостаз, седация, снижение судорожного порога; КР советуют осторожность из-за худшей переносимости.
Зуклопентиксола ацетат действует 2–3 суток — при побочных эффектах его нельзя быстро «отменить».
Бензодиазепины и седативные АПП постоянно — не дольше 1–2 месяцев (КР).

Источники: 1 20 23

3Возбуждение и агрессия при мании2

Любая стадия мании с психомоторным возбуждением. Первый шаг — деэскалация (КР, C5); затем пероральная терапия, если пациент её принимает.

Пероральный или буккальный путь первым шагом (бензодиазепин или антипсихотик)

КР РФ B2Вне инструкции #

лоразепам оланзапин рисперидон галоперидол

Дозы

#лоразепам внутрь 1–2 мг/сут в 1–3 приёма, при необходимости до 10 мг/сут (КР; на этапе тяжёлой мании — 2–4 мг/сут). Антипсихотики — в антиманиакальных дозах, возможны ородиспергируемые формы.

Нетяжёлое возбуждение у пациента, готового принимать таблетки. Наблюдение каждый час.

Почему так

КР: при комплаентности первым шагом — пероральная или буккальная терапия (B2); при нетяжёлом возбуждении бензодиазепины (прежде всего лоразепам), #прометазин и антипсихотики сопоставимы по эффективности. Лоразепам в КР помечен #: психомоторное возбуждение при мании не входит в его показания. Лоразепам зарегистрирован в РФ (список III), но есть не во всех аптеках.

Безопасность

Бензодиазепины: угнетение дыхания, особенно с алкоголем и опиоидами; парадоксальное растормаживание; не дольше 1–2 месяцев (КР).
Диазепам, феназепам и низкопотентные АПП (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен) — с осторожностью: хуже переносимость, длинный T½, кумуляция (КР, C5).

Источники: 1 23

В/м терапия, затем комбинированная в/м

КР РФ B2Вне инструкции #

галоперидол оланзапин зипрасидон лоразепам прометазин

Дозы

Галоперидол 5 мг в/м (см. выше). Комбинация: галоперидол + #лоразепам (в РФ только таблетки; КР — внутрь 2–4 мг/сут) или #прометазин 25–50 мг глубоко в/м (КР). В/в — диазепам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, галоперидол, хлорпромазин, #дроперидол 2,5–10 мг/сут — только в условиях ОРИТ.

Неэффективность или невозможность приёма внутрь, изначально тяжёлое возбуждение с риском агрессии.

Почему так

КР: парентеральная терапия при неэффективности пероральной или тяжёлом состоянии (C5); парентеральные АВП не уступают в/м галоперидолу и реже дают неврологические эффекты. При неэффективности в/м монотерапии — комбинированная в/м терапия (B2), далее — в/в (B2). #Прометазин и #лоразепам в этой роли — вне инструкции; в/м зипрасидон при мании — тоже (в/м форма Зелдокса зарегистрирована только для купирования возбуждения при шизофрении). В/м оланзапин показан при возбуждении и при шизофрении, и при БАР. При резистентном психотическом возбуждении дальнейшие шаги КР велят принимать коллегиально, с анестезиологом-реаниматологом и неврологом, с ведением в психореанимационном отделении и дообследованием (C5); основная опция — ЭСТ (особенно при аффективных и кататонических симптомах), альтернативы — дексмедетомидин и #кетамин (4 мг/кг в/м однократно) — только силами анестезиологической службы.

Безопасность

В/м оланзапин с парентеральными бензодиазепинами не сочетать: повышенный риск внезапной смерти (КР). В/м бензодиазепины с клозапином — риск дыхательной недостаточности.
Прометазин — строго глубоко в/м: при подкожном попадании возможен некроз тканей.
В/в введение (особенно дроперидол) — обязательный ЭКГ-мониторинг, АД, пульсоксиметрия, наблюдение у постели; наличие флумазенила.
Цель — успокоение или лёгкая седация, не глубокий сон.

Источники: 1

4Мания: при недостаточном эффекте5

Недостаточный эффект начального этапа в течение 3–4 недель (КР); в CANMAT/ISBD — уже при отсутствии ответа через 2 недели на терапевтической дозе. До смены — проверить приверженность, уровень лития или вальпроата, ПАВ, отменён ли антидепрессант.

Присоединить антипсихотик или сменить нормотимик

КР РФ C5По инструкцииМеждунар. руководства

лития карбонат вальпроевая кислота кветиапин оланзапин рисперидон арипипразол галоперидол

Дозы

В обычных антиманиакальных дозах. Литий оценивают только при концентрации 0,8–1,0 ммоль/л.

Частичный ответ на монотерапию нормотимиком или АВП.

Почему так

КР: при недостаточной эффективности начального этапа в течение 3–4 недель — присоединить АВП или галоперидол либо перейти на другой нормотимик (C5). В комментарии КР для альтернативной терапии названы и другие противоэпилептические препараты (карбамазепин, #окскарбазепин 600–1200 мг/сут, #топирамат, #габапентин) и блокаторы кальциевых каналов; по топирамату и габапентину при мании данные отрицательные (см. «Вне инструкции»). CANMAT/ISBD: следующий шаг — другой препарат первой линии или комбинация первой линии, затем вторая линия (оланзапин, карбамазепин, зипрасидон, галоперидол, ЭСТ).

Безопасность

См. безопасность отдельных препаратов выше. При смене — перекрёстный переход, без резкой отмены лития.

Источники: 1 25

Литий + вальпроевая кислота (два нормотимика)

КР РФ C5По инструкцииМеждунар. руководства

лития карбонат вальпроевая кислота

Дозы

Каждый — в обычных дозах под контролем концентраций.

Тяжёлая или психотическая мания, не ответившая на начальную схему; пациенты, которым в любом случае нужна длительная комбинированная профилактика.

Почему так

КР: при неэффективности начальной терапии тяжёлой мании — присоединить второй нормотимик, предпочтительно литий с противоэпилептическим препаратом (C5). CANMAT/ISBD 2018 — вторая линия: широко используется, но при мании поддержана только неконтролируемыми исследованиями.

Безопасность

Суммируются тремор, прибавка веса, желудочно-кишечные эффекты. Карбамазепин с вальпроатом не сочетать (КР).

Источники: 1 25

Смена антипсихотика на зуклопентиксол или зипрасидон

КР РФ C5Вне инструкции #

зуклопентиксол зипрасидон

Дозы

#Зипрасидон 40 мг 2 раза в сутки во время еды, за 3 дня до 80 мг 2 раза (160 мг/сут). Зуклопентиксол — по инструкции: таблетки (КР: 2–150 мг/сут) или зуклопентиксола ацетат (Клопиксол-Акуфаз, действие 2–3 суток) 50–150 мг глубоко в/м, при необходимости повторно через 2–3 дня. Не путать с деканоатом (Клопиксол депо, 200–500 мг раз в 2–3 недели) — это форма для поддерживающей терапии.

Тяжёлая или психотическая мания, не ответившая на первоначальный АВП или АПП.

Почему так

КР (C5); зипрасидон в КР помечен #. В доступных инструкциях РФ показания зипрасидона при БАР нет (маниакальные и смешанные эпизоды — только в европейской ОХЛП); действующая регистрация капсул Зелдокс не подтверждена — проверьте наличие в ГРЛС, в/м форма зарегистрирована только для купирования возбуждения при шизофрении. Данных сравнительных исследований именно для этой ступени мало.

Безопасность

Зипрасидон: противопоказан при удлинении QT (в том числе врождённом), остром инфаркте миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточности, аритмиях, требующих антиаритмиков IA и III классов, и вместе с другими удлиняющими QT препаратами; ЭКГ, калий и магний до начала. Приём во время еды (иначе всасывание падает).
Зуклопентиксол: ЭПС, седация, гиперпролактинемия; инъекционную форму (ацетат) нельзя быстро «отменить» при побочных эффектах.

Источники: 1 14 20

Клозапин при резистентной мании

КР РФ C5Вне инструкции #Междунар. руководства

клозапин

Дозы

Старт по инструкции: 12,5 мг 1–2 раза в 1-й день, 25 мг 1–2 раза во 2-й день, далее +25–50 мг/сут до 200–300 мг/сут за 2–3 недели (как при шизофрении); рабочая доза при мании по КР обычно 200–400 мг/сут. В КР старт 25–50 мг с выходом на 200–300 мг/сут за 7–14 дней — быстрее инструкции, рабочая схема — по инструкции. Отмена постепенно за 1–2 недели.

Нет эффекта от двух последовательных курсов АВП или АПП; альтернатива в КР — комбинация двух АВП с #топираматом (данные слабые, см. «Вне инструкции»).

Почему так

КР (C5). CANMAT/ISBD 2018 — третья линия, уровень доказательности 4 (открытые исследования). Показание при мании в РФ не зарегистрировано.

Безопасность

Старт только при нормальных лейкоцитах и нейтрофилах (≥ 3,5 и ≥ 2,0 × 10⁹/л), ОАК еженедельно первые 18 недель, затем не реже раза в 4 недели и через 4 недели после отмены.
Миокардит (первые недели), судороги (дозозависимо), ортостаз, гиперсаливация, запоры вплоть до кишечной непроходимости, метаболика.
В/м бензодиазепины вместе с клозапином — избегать (дыхательная недостаточность).
Флувоксамин (особенно), ципрофлоксацин, флуоксетин, пароксетин, сертралин повышают концентрацию клозапина — риск токсичности; карбамазепин снижает её, описаны тяжёлая панцитопения и ЗНС — не сочетать (инструкция).

Источники: 1 25 35

ЭСТ

КР РФ C5Междунар. руководства

Дозы

3 сеанса в неделю до купирования мании, обычно 3–6 сеансов; противоэпилептические препараты на время курса отменяют.

Резистентная мания, угрожающее жизни возбуждение, кататония, беременность при тяжёлой мании.

Почему так

КР (C5): мания считается резистентной, если не купирована после 6–10 сеансов. В том же тезисе КР (C5) при неэффективности фармакотерапии — ТМС (высокочастотная, на правую ДЛПФК, на фоне лекарственной терапии) и противорезистентные меры: плазмаферез (без отмены терапии), блокаторы кальциевых каналов вне инструкции — #нифедипин 20 мг/сут с повышением до 20 мг 3 раза в сутки, #верапамил 160 мг/сут с повышением до 240 мг/сут под контролем АД и ЧСС. CANMAT/ISBD 2018 — вторая линия; по ограниченным данным выраженное улучшение до 80% пациентов.

Безопасность

Анестезиологический риск. На время курса при мании КР требуют отменить противоэпилептические препараты; остальную терапию согласуют с анестезиологом. Литий на время курса: в крупном ретроспективном исследовании (Patel 2020) сочетание лития с ЭСТ было связано с более частым делирием (5,7% против 0,6%), в метаанализе Van den Eynde 2026 достоверного роста когнитивных нарушений не выявлено; данные противоречивы — оценить, нужен ли литий во время курса, держать концентрацию в нижней части терапевтического диапазона и наблюдать за спутанностью после сеансов.

Источники: 1 17 18 25

5Биполярная депрессия I типа без психотических симптомов: первый выбор4

Депрессивный эпизод при БАР I; фармакотерапия показана всем с БД (КР, C2), при лёгкой и умеренной БД — вместе с КПТ или другой психотерапией (C3). Если пациент уже получает профилактический нормотимик, депрессию лечат на его фоне. Госпитализация обязательна при суицидальном риске и психотических симптомах.

Кветиапин

КР РФ A1По инструкцииМеждунар. руководства

кветиапин

Дозы

На ночь: 50 → 100 → 200 → 300 мг в 1–4-е сутки; рекомендуемая доза 300 мг/сут, максимум 600 мг/сут (так же для пролонгированной формы). Пожилым — медленнее: обычные таблетки со старта 25 мг/сут, пролонг — 50 мг/сут.

Первый выбор при БАР I и II; особенно при бессоннице и тревоге. Если помог — можно оставить на профилактику (пролонгированная форма).

Почему так

Среди препаратов первого выбора при биполярной депрессии I типа — единственный с уровнем A1 в КР; первый выбор и при II типе (B2). CANMAT/ISBD 2018 — первая линия и первое место в иерархии при БАР I и единственная первая линия при БАР II. В инструкции РФ: депрессивные эпизоды средней и тяжёлой степени при БАР (у Сероквеля Пролонг — тяжёлые эпизоды депрессии).

Безопасность

Седация, ортостаз, прибавка веса, дислипидемия, гипергликемия — метаболический контроль исходно и в динамике (КР).
QTc — осторожно с другими удлиняющими QT препаратами и у пожилых.
Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин, ритонавир) противопоказаны; карбамазепин и фенитоин снижают уровень кветиапина в разы.
Обычные и пролонгированные таблетки не взаимозаменяемы без пересчёта.

Источники: 1 7 8 25

Карипразин

КР РФ A2По инструкцииМеждунар. руководства

карипразин

Дозы

1,5 мг 1 раз в сутки; при необходимости 3 мг с 15-го дня; максимум при биполярной депрессии 3 мг/сут.

Биполярная депрессия I типа, когда важны вес и метаболика; при смешанных чертах (см. «Смешанные состояния»).

Почему так

КР: первый выбор при БД I (A2). Зарегистрирован в РФ при депрессивных эпизодах БАР I. CANMAT/ISBD 2018 — вторая линия (эффективность в РКИ есть, клинического опыта меньше).

Безопасность

Акатизия и беспокойство — самый частый повод к отмене; не форсировать дозу.
Противопоказан с мощными ингибиторами CYP3A4 (в перечне инструкции РФ также дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) и с мощными и умеренными индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой).
Очень длинный период полувыведения активного метаболита: эффект и побочные эффекты нарастают неделями после изменения дозы и сохраняются неделями после отмены.

Источники: 1 10 25

Луразидон + лития карбонат или вальпроевая кислота

КР РФ B2Вне инструкции #Междунар. руководства

луразидон лития карбонат вальпроевая кислота

Дозы

Луразидон 20–120 мг/сут с едой; литий по концентрации 0,6–1,0 ммоль/л, не выше 1,2 ммоль/л, обычно 300–600 мг 3 раза в сутки (КР); вальпроевая кислота в профилактической дозе.

Депрессия развилась на литии или вальпроате — луразидон добавляют к ним. Для луразидона сочетание разрешено инструкцией; вне инструкции — литий (в КР помечен #: биполярная депрессия прямо не названа в его показаниях) и вальпроевая кислота (режим дозирования в инструкции дан только для мании).

Почему так

КР: комбинация луразидона с #лития карбонатом или вальпроевой кислотой — первый выбор при БД I (B2). CANMAT/ISBD 2018 — первая линия (в комбинации — уровень 1).

Безопасность

Ограничения луразидона — как выше; с карбамазепином не сочетать.
Литий — контроль концентрации, почек и щитовидной железы; вальпроат — программа предотвращения беременности у женщин.

Источники: 1 2 3 9 25

Луразидон

КР РФ B3По инструкцииМеждунар. руководства

луразидон

Дозы

Старт 20 мг 1 раз в сутки во время еды (не менее 350 ккал); диапазон 20–120 мг/сут.

БАР I, когда нужен метаболически нейтральный вариант.

Почему так

КР: луразидон в монотерапии — первый выбор (B3). В инструкции РФ: депрессивные эпизоды БАР I, в монотерапии и в дополнение к литию или вальпроевой кислоте. CANMAT/ISBD 2018 — первая линия. При мании не зарегистрирован, доказательств эффективности нет.

Безопасность

Противопоказан с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4 (в том числе с карбамазепином).
Акатизия, тошнота, сонливость; небольшой прирост пролактина.
Без еды всасывание резко снижается — частая причина «неэффективности».

Источники: 1 9 25

6Биполярная депрессия I типа: при неэффективности первого выбора7

Нет ответа на кветиапин, карипразин или луразидон. Сначала — неиспользованный препарат первого выбора (КР, A1) или комбинация нормотимика с АВП первого выбора (C2).

Вальпроевая кислота

КР РФ A1Вне инструкции #Междунар. руководства

вальпроевая кислота

Дозы

Как при профилактике: обычно 1000–2000 мг/сут, концентрация 50–100 мкг/мл.

Третий этап при БД I, особенно если в течении преобладают мании. Не для женщин детородного возраста без программы предотвращения беременности. Лечение текущей биполярной депрессии — вне инструкции: у Депакина Хроно показание общее («лечение и профилактика БАР»), а режим дозирования дан только для маниакальных эпизодов.

Почему так

КР: A1 на третьем этапе. CANMAT/ISBD 2018 — вторая линия в монотерапии (уровень 2); антидепрессивный эффект скромнее антиманиакального.

Безопасность

См. вальпроевую кислоту при мании.

Источники: 1 3 25

ЭСТ

КР РФ A2Междунар. руководства

Дозы

Кратковременные импульсы, правостороннее унилатеральное наложение электродов.

Тяжёлая депрессия с высоким суицидальным риском, психотические симптомы, кататония, отказ от еды, резистентность; беременность.

Почему так

КР: A2 на третьем этапе БД I и вариант второго этапа при БД II. CANMAT/ISBD 2018 — вторая линия, особенно когда нужен быстрый ответ.

Безопасность

Анестезиологический риск; противоэпилептические препараты (вальпроат, ламотриджин, карбамазепин) повышают судорожный порог — их дозы на время курса согласуют с анестезиологом. Литий на время курса: в крупном ретроспективном исследовании (Patel 2020) сочетание лития с ЭСТ было связано с более частым делирием (5,7% против 0,6%), в метаанализе Van den Eynde 2026 достоверного роста когнитивных нарушений не выявлено; данные противоречивы — оценить, нужен ли литий во время курса, держать концентрацию в нижней части терапевтического диапазона и наблюдать за спутанностью после сеансов.

Источники: 1 17 18 25

Ламотриджин

КР РФ B1Вне инструкции #Междунар. руководства

ламотриджин

Дозы

Монотерапия: 25 мг/сут 2 недели → 50 мг/сут 2 недели → 100 мг/сут на 5-й неделе → 200 мг/сут с 6-й недели (диапазон 100–400). С вальпроатом: 12,5 мг/сут (25 мг через день) → 25 → 50 → 100 мг/сут (максимум 200). С карбамазепином: 50 → 100 → 200 → 300–400 мг/сут. В КР схема другая — 25 мг/сут с повышением на 25 мг еженедельно до 200 мг/сут: на 2–4-й неделе это выше инструкции (на 2-й неделе 50 мг против 25 мг), а ускоренная титрация повышает риск ССД/ТЭН, поэтому рабочая схема — по инструкции.

Преобладание депрессивных фаз, БАР II, когда нужен препарат и для текущего эпизода, и для профилактики депрессий. Быстрого эффекта не даёт. Лечение текущей депрессии — вне инструкции (показание — только профилактика).

Почему так

КР: B1 на третьем этапе БД I; вариант второго этапа при БД II (B2). По инструкции РФ показание — предупреждение эпизодов нарушения настроения у взрослых с БАР; при текущей депрессии препарат назначают с прицелом на профилактику, острый эффект из-за 6-недельной титрации отсрочен. CANMAT/ISBD 2018 — первая линия при БД I (в монотерапии и как добавка, в частности к литию). При мании не эффективен.

Безопасность

Тяжёлые кожные реакции: при эпилепсии примерно у 1 из 500 взрослых (около половины — ССД), при биполярном расстройстве — примерно у 1 из 1000 (инструкция). Риск выше при превышении стартовой дозы, ускоренной титрации и сочетании с вальпроатом. При любой сыпи — оценка врачом, при подозрении на лекарственную — отмена.
Эстрогенсодержащие контрацептивы снижают уровень ламотриджина примерно вдвое: при их начале или отмене на фоне приёма ламотриджина дозу корректируют по инструкции.
При перерыве дольше 5 T½ — титрация заново.

Источники: 1 4 25

Нормотимик или АВП + СИОЗС

КР РФ B1Вне инструкции #Междунар. руководства

вальпроевая кислота лития карбонат кветиапин сертралин эсциталопрам флуоксетин

Дозы

СИОЗС — в обычных антидепрессивных дозах (например, сертралин 50–200 мг/сут), начиная с низкой. После ремиссии: без быстрых циклов и без мании непосредственно перед депрессией — продолжать 6–12 недель; иначе отменять как можно раньше, со 2-й недели ремиссии. Снижать на 25–33% каждые 2–4 дня (КР).

Третий этап при БД I у пациента с прошлым хорошим ответом на антидепрессант, без смешанных черт и без инверсий на антидепрессантах в анамнезе. Только на фоне нормотимика или АВП.

Почему так

КР: вальпроевая кислота + СИОЗС, #литий + СИОЗС, АВП + СИОЗС — B1; литий в связке — вне инструкции. CANMAT/ISBD 2018 перевели добавку СИОЗС или бупропиона во вторую линию: по метаанализу эффект есть, но небольшой. В STEP-BD (Sachs, 2007) добавка антидепрессанта к нормотимику не увеличила частоту устойчивого выздоровления, но и не повысила частоту инверсии по сравнению с плацебо. Примерно 20% пациентам с БАР нужна длительная поддерживающая терапия антидепрессантом (КР).

Безопасность

Противопоказано при смешанных чертах (2 и более маниакальных симптома) и при инверсиях на антидепрессантах в анамнезе (КР). Монотерапии антидепрессантом избегать.
При гипомании, мании, возбуждении — отменить.
Литий + СИОЗС — редко серотониновый синдром; флуоксетин повышает уровень лития (инструкция). Флуоксетин и пароксетин — ингибиторы CYP2D6 (повышают арипипразол, рисперидон).
Из СИОЗС в CANMAT/ISBD при БАР II не рекомендован пароксетин (отрицательные данные).

Источники: 1 25 31

Лития карбонат

КР РФ B2Вне инструкции #Междунар. руководства

лития карбонат

Дозы

300–600 мг 3 раза в сутки по концентрации: 0,6–1,0 ммоль/л, не выше 1,2 ммоль/л (КР). CANMAT/ISBD при острой биполярной депрессии ориентируются на 0,8–1,2 ммоль/л.

Особенно если литий нужен для профилактики и при суицидальном риске. При уровне ниже 0,8 ммоль/л эффект при депрессии сомнителен.

Почему так

КР: #лития карбонат на третьем этапе (B2); в КР он помечен # — в инструкции Седалита показания сформулированы как маниакальные состояния и «профилактика и лечение аффективных психозов», биполярная депрессия прямо не названа. CANMAT/ISBD 2018 — первая линия (уровень 2): в крупном плацебо-контролируемом исследовании со средним уровнем около 0,6 ммоль/л литий не превзошёл плацебо, а в исследовании с уровнем ≥ 0,8 ммоль/л был не хуже комбинации с пароксетином.

Безопасность

См. литий при мании; при суицидальном риске — выдавать небольшими упаковками (передозировка опасна).

Источники: 1 2 25

Оланзапин + флуоксетин

КР РФ B2Вне инструкции #Междунар. руководства

оланзапин флуоксетин

Дозы

Старт — оланзапин 5 мг + флуоксетин 20 мг в сутки; ниже — при склонности к гипотензии и медленном метаболизме. Безопасность доз выше 18 мг оланзапина с 75 мг флуоксетина не изучалась (КР).

Третий этап БД I; вариант при смешанной депрессии после неудачи зипрасидона. Фиксированной комбинации в РФ нет — два отдельных препарата.

Почему так

КР: #оланзапин + флуоксетин (B2); оланзапин при депрессии вне инструкции. Комбинация зарегистрирована при биполярной депрессии в США; CANMAT/ISBD 2018 — вторая линия; NICE CG185 — один из вариантов первого выбора при умеренной и тяжёлой биполярной депрессии.

Безопасность

Выраженная прибавка веса, дислипидемия, гипергликемия — главный ограничитель.
Флуоксетин — риск инверсии фазы, контроль гипоманиакальных симптомов; длинный T½ норфлуоксетина: при переключении на ИМАО — перерыв не менее 5 недель.
Седация, ортостаз.

Источники: 1 25 26

Нормотимик + АВП первого выбора

КР РФ C2Вне инструкции #

вальпроевая кислота ламотриджин кветиапин карипразин луразидон

Дозы

В обычных дозах; ламотриджин — только по схеме медленной титрации.

При преобладании маний в течении — вальпроевая кислота, при преобладании депрессий — ламотриджин. Карбамазепин оправдан, только если пациент уже принимает его для профилактики.

Почему так

КР (C2): выбор нормотимика — с учётом будущего профилактического этапа. Доказательная база карбамазепина при биполярной депрессии хуже.

Безопасность

Луразидон по инструкции сочетается только с литием или вальпроатом; другие сочетания АВП с нормотимиками при депрессии — вне инструкции. Вальпроат + ламотриджин — доза ламотриджина вдвое ниже (см. «Типичные связки»). Карбамазепин с луразидоном и карипразином противопоказан, с кветиапином неэффективен без большой коррекции доз.

Источники: 1

7Биполярная депрессия II типа3

Депрессия при БАР II (в МКБ-10 — F31 с гипоманиями; тип II выделяет DSM-5). Данных меньше, чем по I типу; риск инверсии на антидепрессантах ниже.

Третий этап: вальпроевая кислота, флуоксетин, агомелатин

КР РФ B1Вне инструкции #

вальпроевая кислота флуоксетин агомелатин

Дозы

Вальпроевая кислота: старт 300–500 мг/сут, затем 1000–2000 мг/сут в 1–2 приёма. Флуоксетин 20–60 мг/сут. Агомелатин 25–50 мг/сут в дополнение к нормотимику.

При неэффективности первого и второго этапов при БАР II.

Почему так

КР: вальпроевая кислота — B1, флуоксетин — B2, аугментация агомелатином — C3. Агомелатин в приложении А3 КР помечен #: биполярная депрессия не входит в его показания. CANMAT/ISBD 2018 относят все три к третьей линии при БАР II (уровень 3–4).

Безопасность

Агомелатин: АЛТ/АСТ до начала, через 3, 6, 12 и 24 недели и при повышении дозы (инструкция); противопоказан при печёночной недостаточности и с сильными ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин).
Флуоксетин: риск инверсии, взаимодействия по CYP2D6.

Источники: 1 25

Кветиапин

КР РФ B2По инструкцииМеждунар. руководства

кветиапин

Дозы

50 → 100 → 200 → 300 мг на ночь в 1–4-е сутки; 300 мг/сут, максимум 600 мг/сут.

Первый выбор.

Почему так

КР: первый выбор при БД II (B2). CANMAT/ISBD 2018 — единственный препарат первой линии при БАР II.

Безопасность

См. кветиапин при БД I.

Источники: 1 25

Второй этап: литий, ламотриджин, сертралин, венлафаксин, ЭСТ

КР РФ B2Вне инструкции #Междунар. руководства

лития карбонат ламотриджин сертралин венлафаксин

Дозы

#Лития карбонат по концентрации 0,6–1,0 ммоль/л; ламотриджин по схеме титрации до 200 мг/сут; сертралин 50–200 мг/сут; венлафаксин 75–375 мг/сут (КР, приложение А3).

При неэффективности кветиапина. Сертралин и венлафаксин — только при «чистой» депрессии без смешанных черт и с мониторингом гипомании; литий в этой роли — вне инструкции.

Почему так

КР: все варианты — B2. CANMAT/ISBD 2018 при БАР II: литий, ламотриджин, сертралин, венлафаксин, ЭСТ — вторая линия (антидепрессанты — только при депрессии без смешанных черт).

Безопасность

Венлафаксин в сравнительном исследовании (Post, 2006; добавка к нормотимику при БАР I, II и неуточнённом) переключал в гипоманию или манию заметно чаще, чем сертралин и бупропион; риск выше при быстрых циклах в анамнезе. Также повышает АД, выраженный синдром отмены.
Серотониновый синдром при сочетании серотонинергических препаратов с литием.

Источники: 1 25 30

8Биполярная депрессия: резистентные случаи и психотическая депрессия2

Тяжёлая депрессия с психотическими симптомами (I или II тип) или неэффективность предыдущих этапов.

Нормотимик + АВП при психотической депрессии

КР РФ C5Вне инструкции #

лития карбонат вальпроевая кислота ламотриджин кветиапин карипразин луразидон оланзапин арипипразол рисперидон

Дозы

#Оланзапин 10 мг/сут на ночь, до 20 мг/сут. #Арипипразол 10–15 мг/сут, до 30 мг/сут. Остальные — в обычных дозах.

Первый выбор при тяжёлой биполярной депрессии с психотическими симптомами; при неэффективности — неиспользованный АВП, затем АПП (с осторожностью из-за неврологических эффектов) и ЭСТ.

Почему так

КР (C5): нормотимик в комбинации с АВП — кветиапин, карипразин, луразидон, зипрасидон, #оланзапин, #арипипразол, рисперидон, #палиперидон, #амисульприд, #клозапин. При недостаточном эффекте — ЭСТ (C5). Прямых РКИ именно при психотической биполярной депрессии почти нет.

Безопасность

Госпитализация обязательна. Карбамазепин с луразидоном и карипразином противопоказан; метаболика у оланзапина; акатизия у арипипразола и карипразина.

Источники: 1

Добавки при резистентной биполярной депрессии

КР РФВне инструкции #

арипипразол оланзапинлевотироксин натрияацетилцистеинпрамипексолкарбамазепин

Дозы

#арипипразол 5–10 мг/сут на ночь, +5–10 мг раз в 7 дней, максимум 30 мг/сут (C4);
#оланзапин 5–20 мг/сут 6–10 недель (B1);
#карбамазепин 400–1000 мг/сут (C4–C5);
#левотироксин натрия 100 мкг 1-я неделя, 200 мкг 2-я, 300 мкг с 3-й по 6-ю неделю, за 20–30 минут до еды (B2; при БД II — A2);
#ацетилцистеин по 1 г 2 раза в день 8 недель (A2);
#прамипексол (только БД II): 0,125 мг 3 раза в день, повышение на 0,125 мг 3 раза в день каждые 5–7 дней; цель 1,0–3,0 мг/сут, максимум 4,5 мг/сут (A2).

Только после неэффективности предыдущих этапов, на фоне нормотимика. Все — вне инструкции (#).

Почему так

Перечислены в КР как опции последнего этапа, вместе с эйкозапентаеновой кислотой (БАД, 2–6 г/сут, A1), светотерапией (B2), ТМС (B1), а также СИОЗС или ИМАО-А (A2; из ИМАО-А в таблице доз КР — пирлиндол). Уровни в КР у ряда опций высокие, но исследования немногочисленны и невелики; CANMAT/ISBD 2018 относят почти все эти опции к третьей линии (добавку СИОЗС — ко второй), а арипипразол в монотерапии при БД I — к не рекомендованным (не отличился от плацебо). В КР прамипексол записан как «125 мг», а левотироксин в одном тезисе — «300 мг/сут»: это опечатки, верные дозы — в миллиграммах и микрограммах, как указано здесь.

Безопасность

Левотироксин в супрафизиологических дозах: тахикардия, аритмии, остеопороз. Противопоказан при нелеченом тиреотоксикозе, нелеченой надпочечниковой и гипофизарной недостаточности; не начинают при остром инфаркте миокарда, остром миокардите (инструкция). При ИБС, аритмиях и у пожилых — с большой осторожностью; контроль ТТГ, свободного Т4, ЭКГ.
Прамипексол: тошнота, ортостаз, внезапные засыпания, импульсивное поведение (игромания, гиперсексуальность, компульсивные покупки), психотические симптомы, риск гипомании.
Арипипразол — акатизия; оланзапин — метаболика; карбамазепин — индукция CYP3A4 (см. выше).

Источники: 1 25 36

9Смешанная депрессия (депрессия со смешанными чертами)2

Критерии депрессивного эпизода и 3 и более симптома мании или гипомании большую часть времени (DSM-5). В МКБ-10 — F31.6 или депрессивный эпизод F31.3–F31.5. Антидепрессанты противопоказаны.

Зипрасидон или карипразин

КР РФ A2Вне инструкции #

зипрасидон карипразин

Дозы

Зипрасидон 40–160 мг/сут в 2 приёма во время еды. Карипразин 1,5–3 мг/сут (при депрессивной картине), в диапазоне до 6 мг — при манической.

Первый выбор; если пациент уже получает нормотимик — на его фоне. Не менее 2–4 недель, при частичном эффекте ещё 4 недели. Зипрасидон при БАР — вне инструкции РФ, наличие капсул проверьте в ГРЛС.

Почему так

КР: зипрасидон или карипразин (A2); зипрасидон изучен только при смешанных состояниях при БАР II, перенос на БАР I дискутабелен. В инструкции РФ карипразина — маниакальные или смешанные эпизоды и депрессивные эпизоды БАР I; «депрессия со смешанными чертами» по DSM-5 как отдельное показание не названа. У зипрасидона в доступных инструкциях РФ показания при БАР нет (есть в европейской ОХЛП), действующая регистрация капсул не подтверждена. В CANMAT/ISBD 2018 зипрасидон при депрессии без смешанных черт не рекомендован.

Безопасность

Зипрасидон: QTc (противопоказан при удлинении QT и с другими удлиняющими QT препаратами), приём только с едой.
Карипразин: акатизия; противопоказан с мощными ингибиторами CYP3A4 (в перечне инструкции РФ также дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) и с мощными и умеренными индукторами.

Источники: 1 10 14 25

Второй этап: оланзапин (± флуоксетин), луразидон, карбамазепин, ЭСТ

КР РФ B2Вне инструкции #

оланзапин флуоксетин луразидон карбамазепин

Дозы

#Оланзапин и флуоксетин — по инструкциям (старт 5 мг + 20 мг); луразидон 20–120 мг/сут с едой; #карбамазепин 200 мг/сут с повышением до 600–1200 мг/сут.

После неудачи зипрасидона (так сформулировано в КР); после неудачи карипразина — по аналогии, прямого тезиса КР нет. Флуоксетин — только с осторожностью, под контролем гипоманиакальных симптомов.

Почему так

КР: #оланзапин в монотерапии или с флуоксетином (B2), луразидон (B2), #карбамазепин (C4), ЭСТ (C4). Луразидон в инструкции РФ показан при депрессии при БАР I; смешанные черты отдельно не упомянуты.

Безопасность

Флуоксетин — риск инверсии и усиления маниакальной симптоматики. Карбамазепин с луразидоном не сочетать (противопоказано).

Источники: 1

10Смешанная мания (мания со смешанными чертами)3

Критерии мании или гипомании и 3 и более депрессивных симптома (DSM-5). Если пациент уже получает нормотимик, лечение — на его фоне.

Оланзапин, зипрасидон, карипразин или вальпроевая кислота

КР РФ B2Вне инструкции #

оланзапин зипрасидон карипразин вальпроевая кислота

Дозы

Оланзапин 10–20 мг/сут; зипрасидон 40–80 мг 2 раза в сутки с едой; карипразин 3–6 мг/сут; вальпроевая кислота 1000–2000 мг/сут (50–100 мкг/мл).

Первый выбор; уже получающим нормотимик — присоединить оланзапин или зипрасидон (B2). Зипрасидон при БАР — вне инструкции РФ (наличие капсул проверьте в ГРЛС); оланзапин, карипразин и вальпроевая кислота — по инструкции.

Почему так

КР (B2). Оланзапин, карипразин и вальпроевая кислота зарегистрированы в РФ при мании; прямо при смешанных эпизодах — карипразин (у оланзапина — маниакальный эпизод, смешанные отдельно не названы). У зипрасидона в доступных инструкциях РФ показания при БАР нет. CANMAT/ISBD: литий предпочтителен при классической эйфорической мании без депрессивных симптомов, вальпроат одинаково эффективен при классической и дисфорической.

Безопасность

См. отдельные препараты. Высокий суицидальный риск при смешанных состояниях — оценка при каждом визите.

Источники: 1 3 10 12 14 25

Второй этап: добавить вальпроевую кислоту, перейти на арипипразол в монотерапии, палиперидон или кветиапин с нормотимиком

КР РФ B2Вне инструкции #

вальпроевая кислота арипипразол палиперидон кветиапин

Дозы

Арипипразол 15–30 мг/сут; #палиперидон 3–12 мг/сут; кветиапин 400–800 мг/сут.

Недостаточный эффект оланзапина, зипрасидона или карипразина.

Почему так

КР (B2). Палиперидон (#) при БАР в РФ не зарегистрирован.

Безопасность

Палиперидон — дозу снижают при нарушении функции почек; гиперпролактинемия, ЭПС, QTc.

Источники: 1

Третий и четвёртый этапы

КР РФ C4Вне инструкции #

клозапин рисперидон окскарбазепин лития карбонат габапентин топирамат

Дозы

#Клозапин 200–900 мг/сут; рисперидон 1–6 мг/сут; #окскарбазепин обычно 900–1800 мг/сут (300–2400) с литием — в таблице доз тех же КР 600–1200 мг/сут, начинать с нижней границы; #габапентин 300–900 мг/сут с нормотимиком; АПП; ЭСТ. Четвёртый этап — #топирамат: старт 25–50 мг/сут, 100–300 мг/сут, максимум изученный 600 мг/сут.

Резистентные смешанные маниакальные состояния, после неудачи двух предыдущих этапов.

Почему так

КР: клозапин, габапентин, окскарбазепин с литием — C4; рисперидон и АПП — B2; ЭСТ — C3; топирамат — C4. Для габапентина и топирамата доказательства антиманиакального эффекта отрицательные (см. «Вне инструкции»).

Безопасность

Клозапин — контроль ОАК по схеме, взаимодействия с флувоксамином и карбамазепином (см. клозапин при резистентной мании); окскарбазепин — гипонатриемия (чаще, чем с карбамазепином), снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Источники: 1 25

11Поддерживающая (противорецидивная) терапия7

Всем пациентам с БАР — нормотимик или кветиапин (КР, C5). Выбор — по преобладающей полярности, варианту течения, соматическому статусу, противопоказаниям и эффективности препарата в остром периоде. В период подбора — осмотр ежемесячно, после 2 лет устойчивой ремиссии — раз в 3 месяца.

Лития карбонат

КР РФ C5По инструкцииМеждунар. руководства

лития карбонат

Дозы

Дозу подбирают по концентрации. По инструкции 0,6–1,0 ммоль/л; КР (табл. 4): оптимально 0,5–0,8 ммоль/л для профилактики; NICE: 0,6–0,8 ммоль/л при первом назначении, 0,8–1,0 — при рецидивах на литии в прошлом или субсиндромальных симптомах; у пожилых ниже (CANMAT/ISBD для острого периода: 0,4–0,8 ммоль/л). Кровь — через 12 ч после вечернего приёма, до утренней дозы.

Первый выбор для большинства, особенно при классическом течении «мания — депрессия — интермиссия», преобладании маний, суицидальном риске, семейном ответе на литий. Менее эффективен при быстрых циклах.

Почему так

КР ставят литий в ряд нормотимиков для профилактики без явного приоритета (C5) и отмечают, что при быстрых циклах противоэпилептические препараты эффективнее (C4). В NICE CG185 и CANMAT/ISBD 2018 иначе: литий — препарат первой линии для длительной профилактики, единственный нормотимик с устойчивыми данными о снижении риска суицида. В BALANCE (2010) литий в монотерапии и литий + вальпроат предотвращали рецидивы лучше, чем вальпроат в монотерапии.

Безопасность

Контроль концентрации: по инструкции — еженедельно первый месяц, затем ежемесячно, потом раз в 2–3 месяца; NICE — каждые 3 месяца первый год, затем каждые 6 месяцев (каждые 3 месяца — пожилым, при взаимодействующих препаратах, риске нарушения функции почек или щитовидной железы, уровне ≥ 0,8 ммоль/л). Внеплановый уровень — при новом препарате, рвоте, диарее, лихорадке, обезвоживании, признаках токсичности.
Раз в 6 месяцев (КР): ТТГ и свободный Т3, ОАК, креатинин и клиренс, натрий, калий, хлориды, мочевина, ОАМ; офтальмолог раз в год. NICE также — кальций (гиперпаратиреоз) и масса тела.
Поздние эффекты: гипотиреоз (лечится левотироксином, не повод к отмене лития), нефрогенный несахарный диабет, медленное снижение СКФ, гиперкальциемия, прибавка веса, тремор.
Взаимодействия, повышающие уровень: тиазиды и индапамид, иАПФ, сартаны, НПВП (включая безрецептурные), метронидазол; обезвоживание, бессолевая диета. Пациента учат признакам токсичности и правилу: при рвоте, диарее, лихорадке — пропустить дозу и связаться с врачом.
Отмена — постепенно, не быстрее чем за 4 недели (NICE).

Источники: 1 2 25 26 33 34

Вальпроевая кислота

КР РФ C5По инструкцииМеждунар. руководства

вальпроевая кислота

Дозы

Минимальная эффективная доза, обычно 1000–2000 мг/сут; концентрация 50–100 мкг/мл (КР); оптимальный уровень для профилактики не установлен.

Преобладание маний, быстрые циклы, коморбидные ПАВ; мужчины и женщины без детородного потенциала. Частая добавка к литию при неполном эффекте.

Почему так

КР — среди нормотимиков профилактики (C5); при быстрых циклах противоэпилептические препараты эффективнее лития (C4). CANMAT/ISBD 2018 — первая линия. NICE CG185 (ред. 2023) отводит вальпроату позднее место: при неэффективности лития, затем двух антипсихотиков — вальпроат в комбинации с литием или антипсихотиком; по мерам безопасности MHRA вальпроат впервые не начинают у пациентов моложе 55 лет (обоих полов), если два специалиста не подтвердят отсутствие другого эффективного и переносимого лечения.

Безопасность

Программа предотвращения беременности: тест на беременность до начала, надёжная контрацепция, ежегодный пересмотр терапии специалистом (инструкция).
Печень, тромбоциты, аммиак; вес, инсулинорезистентность, у женщин — нарушения менструального цикла и синдром поликистозных яичников.

Источники: 1 3 25 26

Кветиапин (пролонгированная форма)

КР РФ C5По инструкцииМеждунар. руководства

кветиапин

Дозы

Эффективная доза острого периода, обычно 300–800 мг/сут на ночь (Сероквель Пролонг).

Пациенты, у которых кветиапин купировал манию или депрессию; обе полярности; в монотерапии или с литием/вальпроатом.

Почему так

КР: нормотимики или кветиапин (C5). По инструкции РФ профилактика рецидивов БАР — только у пролонгированной формы и только у пациентов с предшествующим ответом; в инструкциях обычных таблеток прямо сказано, что для профилактики они не показаны. CANMAT/ISBD 2018 — первая линия, в том числе в комбинации с литием или вальпроатом (предотвращает и маниакальные, и депрессивные эпизоды).

Безопасность

Метаболический синдром при многолетнем приёме — главный риск; вес, талия, глюкоза, липиды; седация.

Источники: 1 7 8 25

Ламотриджин

КР РФ C5По инструкцииМеждунар. руководства

ламотриджин

Дозы

Целевая 200 мг/сут (100–400) после 6-недельной титрации; с вальпроатом — 100 мг/сут (максимум 200), с индукторами — 300–400 мг/сут.

Преобладание депрессивных фаз, БАР II. Не как единственный препарат при преобладании маний.

Почему так

Показание по инструкции РФ — предупреждение эпизодов нарушения настроения при БАР у взрослых. CANMAT/ISBD 2018 — первая линия, но от мании защищает слабо. КР (Приложение Б): ламотриджин не может быть препаратом первого выбора у пациентов с преобладанием маниакальных фаз.

Безопасность

Кожные реакции (ССД/ТЭН), медленная титрация, коррекция дозы с вальпроатом, карбамазепином и эстрогенсодержащими контрацептивами; при перерыве > 5 T½ — титрация заново.

Источники: 1 4 25

Карбамазепин

КР РФ C5По инструкцииМеждунар. руководства

карбамазепин

Дозы

Поддерживающая терапия (Тегретол ЦР): 400–1600 мг/сут, обычно 400–600 мг/сут в 2–3 приёма, дозу повышают небольшими шагами. Финлепсин ретард — 200–400 мг/сут, при необходимости до 800 мг/сут. Через 2–4 недели возможно снижение уровня (аутоиндукция).

Непереносимость лития и вальпроата; быстрые циклы и БАР II с преобладанием депрессий (КР, Приложение Б6). Не сочетать с вальпроатом.

Почему так

Показан в РФ для поддерживающего лечения БАР. CANMAT/ISBD 2018 — вторая линия: крупных плацебо-контролируемых исследований нет, эффективность подтверждена сравнениями с активным контролем.

Безопасность

Индуктор CYP3A4: снижает эффективность гормональных контрацептивов и уровни почти всех психотропных препаратов; противопоказан с луразидоном и карипразином. С литием — взаимная нейротоксичность; по инструкции Финлепсин ретард сочетание с литием противопоказано (учитывать при добавлении второго нормотимика). Кровь, натрий, печень, ЭКГ (КР). Тератогенен.

Источники: 1 5 6 25

Частичный эффект: второй нормотимик или АВП

КР РФ C5Междунар. руководства

лития карбонат вальпроевая кислота ламотриджин кветиапин арипипразол

Дозы

Каждый препарат — в обычных дозах; учитывать взаимодействия (см. «Типичные связки»).

Фазы стали реже или короче (не менее чем на треть по суммарной длительности), но не исчезли за период оценки.

Почему так

КР: при рецидиве сначала оптимизировать дозу (C5), при неэффективности — заменить нормотимик (C5), при частичном эффекте — добавить второй нормотимик или АВП (C5). Комбинировать можно любые нормотимики, кроме карбамазепина с вальпроевой кислотой. CANMAT/ISBD 2018: кветиапин или арипипразол + литий/вальпроат — первая линия.

Безопасность

Суммарные побочные эффекты и взаимодействия; при добавлении — снова ежемесячный контроль, пока схема не стабилизируется.

Источники: 1 25

Арипипразол или оланзапин (при преобладании маний)

По инструкцииМеждунар. руководства

арипипразол оланзапин

Дозы

Арипипразол — эффективная доза острого периода, 15–30 мг/сут. Оланзапин — эффективная доза острого периода; начинающим в ремиссии — 10 мг/сут (5–20).

Пациенты, у которых препарат купировал манию, с преобладанием маниакальных эпизодов. От депрессивных фаз арипипразол не защищает.

Почему так

В инструкциях РФ: поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов при БАР I у пациентов, недавно перенёсших маниакальный или смешанный эпизод (арипипразол), и профилактика рецидивов БАР у ответивших на оланзапин. CANMAT/ISBD 2018: арипипразол (и в комбинации с литием/вальпроатом) — первая линия для профилактики маний; оланзапин предотвращает эпизоды обеих полярностей, но из-за метаболических рисков — вторая линия. В КР как самостоятельная профилактика прямо не названы (АВП — при частичном эффекте нормотимика и при психотических обострениях, C5).

Безопасность

Оланзапин — метаболический синдром, СД 2 типа; арипипразол — акатизия, импульсивное поведение (игромания и др.). Коррекция дозы арипипразола с ингибиторами CYP2D6/3A4 и индукторами.

Источники: 1 11 12 25

12Быстрые циклы и континуальное течение1

4 и более эпизодов в год или непрерывная смена фаз без интермиссий.

Убрать провоцирующие факторы, затем противоэпилептический нормотимик

КР РФ C4

вальпроевая кислота ламотриджин карбамазепин лития карбонат

Применение вне зарегистрированных показаний2

Назначение вне инструкции в РФ требует обоснования в документации и информированного согласия; подробнее — в разделе «Общие вопросы».

Топирамат и габапентин: как нормотимики не работают

КР РФ C4Вне инструкции #

топирамат габапентин

Дозы

Если всё-таки применяют по КР в резистентных случаях: #топирамат старт 25–50 мг/сут, 100–300 мг/сут (максимум изученный 600 мг/сут; в КР при мании — до 1600 мг/сут: это выше инструкции для монотерапии, где максимум 500 мг/сут, 1600 мг/сут допускается только в комбинированной терапии эпилепсии); #габапентин 300–900 мг/сут, только с нормотимиком (в КР — до 4800 мг/сут: выше инструкции, максимум по инструкции 3600 мг/сут). С 01.03.2026 габапентин подлежит ПКУ, рецепт на бланке 148-1/у-88.

Не для монотерапии мании и не для профилактики. Место — только поздняя добавка при резистентных смешанных состояниях по КР или лечение коморбидных проблем (тревога, прибавка веса на АВП, алкоголь) — с честным пониманием, что это не нормотимики.

Почему так

КР допускают #топирамат и #габапентин как альтернативу при гневливой мании (без отдельного уровня), #топирамат — в комбинации с двумя АВП при резистентной мании (C5), оба — на поздних этапах резистентной смешанной мании (C4). Но в четырёх двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ топирамат в дозах 200–600 мг/сут при острой мании не отличился от плацебо, тогда как литий в двух из них, где был активным контролем, отличился (Kushner, 2006). Добавка габапентина при мании в РКИ не превзошла плацебо. CANMAT/ISBD 2018 относят оба препарата к не рекомендованным при острой мании (топирамат — уровень 1 отрицательных данных, габапентин — уровень 2).

Безопасность

Топирамат: когнитивные нарушения (замедленность, трудности подбора слов), парестезии, нефролитиаз, метаболический ацидоз, закрытоугольная глаукома, снижение эффективности гормональных контрацептивов в высоких дозах.
Габапентин: седация, головокружение, отёки; потенциал злоупотребления (особенно с опиоидами); дозу снижают при почечной недостаточности.

Источники: 1 15 16 19 25 29

Клоназепам как добавка при мании

Вне инструкции #Междунар. руководстваПрактика

клоназепам

Дозы

Стандартной схемы при мании нет: в небольших исследованиях дозы были разными. Начинают с малой дозы (по инструкции — не более 1 мг/сут), титруют до наименьшей эффективной в пределах инструкции, курсом на период возбуждения и бессонницы.

Бессонница и возбуждение в первые недели мании, пока не подействовал нормотимик или АВП. Мания не входит в показания клоназепама в РФ.

Почему так

CANMAT/ISBD 2018 — третья линия в монотерапии (уровень 2) на основании небольших РКИ и метаанализа (Curtin, Schulz, 2004); как добавка к антиманиакальному препарату используется шире, чем изучен. КР при мании упоминают бензодиазепины с коротким T½ (#лоразепам) и инъекционные формы; клоназепам в КР по БАР не назван. В РФ его часто назначают «на всякий случай» надолго — это без оснований: КР ограничивают бензодиазепины 1–2 месяцами.

Безопасность

Длинный T½ (кумуляция, дневная седация, атаксия, падения у пожилых), зависимость и синдром отмены при длительном приёме; отмена постепенно.
Угнетение дыхания с алкоголем, опиоидами, клозапином. Противопоказан (инструкция) при угнетении дыхательного центра, острой дыхательной недостаточности и тяжёлой ХОБЛ, миастении, закрытоугольной глаукоме, тяжёлой депрессии (суицидальный риск — важно при смешанных состояниях), при беременности и лактации; осторожно при апноэ сна.
С литием — риск нейротоксичности (инструкция лития).
Коморбидные ПАВ (частые при БАР) — повод воздержаться.

Источники: 1 2 24 25 32

Не рекомендуется

Монотерапия антидепрессантом при БАР I — не применять: эффективность не доказана, риск инверсии и учащения фаз (КР, CANMAT/ISBD 2018 — «не рекомендовано»). При БАР II — только при «чистой» депрессии и лучше на фоне нормотимика.
1 25
ТЦА и классические нейролептики при биполярной депрессии КР советуют избегать. ТЦА в длительной поддерживающей терапии CANMAT/ISBD не рекомендуют (риск инверсии). Венлафаксин — с осторожностью, особенно при быстрых циклах.
1 25 30
Антидепрессанты при смешанных чертах (2 и более маниакальных симптома в депрессии) и при инверсии на антидепрессанте в анамнезе — противопоказаны (КР). При быстрых циклах первым шагом антидепрессанты отменяют; при тяжёлой депрессии с суицидальным риском их назначение бывает неизбежным, но после купирования их отменяют как можно раньше (КР).
1
Карбамазепин + вальпроевая кислота — нежелательная комбинация (снижение уровня вальпроата, гепатотоксичность). Карбамазепин с луразидоном и карипразином противопоказан, с кветиапином и арипипразолом резко снижает их уровень.
1 9 10
Вальпроевая кислота женщинам детородного возраста без программы предотвращения беременности и при беременности на фоне БАР — противопоказана (инструкция).
3 26
Литий без возможности регулярно контролировать концентрацию, креатинин и ТТГ — не начинать. Резко не отменять: риск ранней мании; снижать не быстрее чем за 4 недели.
2 26
Ускорять титрацию ламотриджина, превышать стартовую дозу или забывать о половинных дозах при вальпроате — главная причина тяжёлых кожных реакций.
4
Топирамат, габапентин, ламотриджин и омега-3 как антиманиакальные средства — не использовать вместо лития, вальпроата или АВП: в РКИ при острой мании они не превзошли плацебо (CANMAT/ISBD 2018 — «не рекомендовано»).
25 29
Бензодиазепины и седативные АПП (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен) дольше 1–2 месяцев — не рекомендуется (КР). Антихолинергический корректор «всем, кто получает галоперидол» профилактически — без оснований: его назначают при появлении ЭПС, а он сам ухудшает когнитивные функции и может вызвать делирий.
1
В/м оланзапин одновременно с парентеральными бензодиазепинами — избегать (риск внезапной смерти); в/м бензодиазепины с клозапином — дыхательная недостаточность.
1
Считать литий неэффективным при концентрации ниже терапевтической или раньше 7–10 дней при мании; менять профилактику после одной фазы, не дождавшись срока оценки (не менее года или трёх циклов).
1

Особые группы

Беременность: общие принципы

Беременность планируют: при приёме вальпроата, лития или карбамазепина — обсуждение схемы до зачатия. Отмена профилактики повышает риск рецидива, особенно послеродового; решение — на основе риска для матери и плода. КР допускают отмену профилактики при планируемой беременности, если риск для плода выше пользы.
Если беременность наступила на нормотимике, его не бросают резко.
При тяжёлой мании и депрессии во время беременности — ЭСТ как безопасная альтернатива.
Антипсихотики (кветиапин, оланзапин, арипипразол, галоперидол) при необходимости профилактики в беременность рассматриваются как альтернатива литию и вальпроату; у оланзапина и кветиапина учитывают риск гестационного диабета.

Источники: 1 27

Литий при беременности: аномалия Эбштейна — современная оценка

Ранние оценки по добровольному регистру 1970-х годов сильно завышали риск. В когорте 1,3 млн беременностей (Patorno, NEJM, 2017; 663 беременности с литием в I триместре) пороки сердца были у 2,41% детей на литии против 1,15% без него (и 1,39% на ламотриджине) — примерно на 1 случай на 100 живорождений больше. Риск дозозависимый: относительный риск 1,11 при дозе до 600 мг/сут, 1,60 при 601–900 мг и 3,22 при дозе выше 900 мг/сут; пороки выносящего тракта правого желудочка (к ним относится аномалия Эбштейна) — 0,60% против 0,18%.

По инструкции РФ беременность и лактация — противопоказания; КР — относительные противопоказания (I триместр и лактация). Решение о продолжении лития — индивидуально, с информированным согласием.
КР 675_2: женщине, планирующей беременность, литий по возможности отменяют хотя бы на I триместр. Если беременность наступила на литии, вместо отмены предлагают тщательный контроль концентрации лития и состояния плода: постепенная отмена за 2–4 недели тератогенный риск уже не снижает, а резкая — даёт высокий риск рецидива. Если нормотимик в беременность нужен (включая I триместр), лития карбонат рассматривается как препарат выбора. Клиренс лития растёт по ходу беременности (обычно нужна большая доза) и резко падает в родах: литий отменяют или снижают дозу за 7–10 дней до родов и возобновляют после родов; отмена в день родов нецелесообразна (высокий риск послеродового эпизода). В родах — тщательный контроль и адекватная гидратация, при затяжных родах — в/в жидкость. Контроль электролитов, функции почек и щитовидной железы.
NICE CG192 (зарубежное руководство, в части родов расходится с КР): литий при планировании беременности и во время неё не назначают, если не оказались неэффективны антипсихотики. При продолжении лития: уровень каждые 4 недели, с 36-й недели — еженедельно, коррекция дозы по уровню, достаточный водный баланс, роды в стационаре; с началом родов — контроль уровня лития и водного баланса акушерской бригадой, на время родов литий отменяют, уровень — через 12 ч после последней дозы. Во время беременности клиренс лития растёт, а после родов быстро возвращается к исходному — при прежней «беременной» дозе риск токсичности у матери; у новорождённого возможны признаки токсичности лития.

Источники: 1 2 27 28

Вальпроевая кислота и карбамазепин при беременности

Вальпроевая кислота: пороки развития при монотерапии — около 10,7%, задержки раннего развития — до 30–40% детей, IQ ниже на 7–10 пунктов, риск РАС примерно втрое выше (инструкция Депакина Хроно). При БАР во время беременности противопоказана; женщинам с детородным потенциалом — только в программе предотвращения беременности (тесты, надёжная контрацепция, ежегодный пересмотр). NICE (по мерам MHRA): женщинам с детородным потенциалом — только если другие варианты неэффективны или не переносятся и действует программа предотвращения беременности; при наступлении беременности на вальпроате его отменяют.
Карбамазепин: тератогенен (в том числе дефекты нервной трубки), индуцирует метаболизм гормональных контрацептивов — нужна надёжная негормональная или внутриматочная контрацепция. КР — относительное противопоказание в I триместре.

Источники: 1 3 26 27

Ламотриджин при беременности

Один из наиболее изученных и относительно безопасных нормотимиков при беременности (в когорте Patorno частота пороков сердца на ламотриджине была близка к фоновой). По инструкции РФ — только если польза превышает риск. Клиренс ламотриджина в беременность значительно растёт — возможен рецидив при прежней дозе; после родов дозу возвращают к исходной, иначе — токсичность. Рекомендуется контроль уровня (инструкция). Защищает прежде всего от депрессии, от мании — слабо.

Источники: 4 28

Пожилые

Литий: меньшие дозы и ниже целевой уровень (CANMAT/ISBD: 0,4–0,8 ммоль/л в остром периоде), контроль уровня каждые 3 месяца (NICE); токсичность возможна при «нормальной» концентрации, особенно с диуретиками, иАПФ, НПВП.
Кветиапин — обычные таблетки: старт 25 мг/сут, шаг 25–50 мг; пролонг: старт 50 мг/сут; рисперидон — 0,5 мг 2 раза в сутки; галоперидол — максимум 5 мг/сут. У пациентов с деменцией антипсихотики повышают смертность и риск инсульта.
Карбамазепин — пожилой возраст относительное противопоказание (КР): гипонатриемия, атаксия, взаимодействия.
Первая мания после 50 лет — повод исключить органическую причину (МРТ, ЭЭГ, лекарственная и соматическая этиология).

Источники: 1 7 8 13 21 25 26

Первый маниакальный эпизод (F30)

КР 675_2 охватывают только F31: по МКБ-10 и КР для диагноза БАР нужны не менее двух эпизодов, поэтому F30 лечится по алгоритму мании при БАР по аналогии. По DSM-5 одного маниакального эпизода достаточно для диагноза БАР I, поэтому уже с первого эпизода выбирают препарат, пригодный для длительной профилактики, и обсуждают с пациентом риск повторения. Длительность профилактики после первого эпизода — индивидуально; обязательно исключить органическую, токсическую и лекарственную природу мании (КР).

Источники: 1 25

Циклотимия (F34.0)

Отдельных КР РФ по циклотимии нет; КР по БАР её не охватывают, CANMAT/ISBD 2018 фармакологических рекомендаций для неё не дают, РКИ почти отсутствуют. Поэтому:

основа — психообразование, регулярный режим сна, дневник настроения, КПТ; отслеживание перехода в БАР (у части пациентов циклотимия предшествует БАР II или I);
при выраженной дезадаптации нормотимики (лития карбонат, вальпроевая кислота, ламотриджин) назначают по аналогии с БАР — это вне инструкции РФ (показания — БАР и маниакальные состояния), данные ограничены небольшими открытыми исследованиями;
антидепрессант в монотерапии при циклотимической депрессии может усилить колебания — с той же осторожностью, что при БАР;
все ограничения по безопасности (вальпроат у женщин, контроль лития) действуют полностью.

Источники: 1 25

Мониторинг

До начала терапии

По КР: ОАК, ОАМ; биохимия (калий, натрий, хлориды, глюкоза, креатинин, мочевина, мочевая кислота, общий белок, билирубин, АЛТ, АСТ, СРБ, липидный профиль); ТТГ и свободный Т3 (обязательно перед литием); ЭКГ; ЭЭГ и МРТ головного мозга (или КТ), если ранее не проводились; АД, окружность талии, ИМТ; HBsAg, анти-HCV, сифилис, ВИЧ; тест на беременность женщинам детородного возраста без надёжной контрацепции; осмотр терапевта, невролога, офтальмолога, гинеколога.

Источники: 1

Лития карбонат

Концентрация: при подборе — раз в неделю (инструкция, КР), кровь через 12 ч после последней дозы; затем ежемесячно, потом раз в 2–3 месяца (инструкция); NICE — каждые 3 месяца первый год, затем каждые 6 месяцев (группы риска — каждые 3).
Раз в 6 месяцев (КР): ТТГ и свободный Т3, ОАК, креатинин и клиренс, электролиты, мочевина, ОАМ; офтальмолог раз в год. NICE — также кальций и масса тела.
Токсичность: ≥ 1,5 ммоль/л (КР); внеплановый уровень — при рвоте, диарее, лихорадке, новом препарате, признаках интоксикации.

Источники: 1 2 26

Вальпроевая кислота

АЛТ/АСТ — особенно в первые 6 месяцев (КР: раз в 6 месяцев, в первый месяц допускается транзиторный рост), ОАК с тромбоцитами и коагулограмма раз в 6 месяцев, глюкоза и инсулин (КР), при сонливости, рвоте, спутанности — аммиак; вес. Концентрация — 50–100 мкг/мл, через 3–5 дней после изменения дозы (CANMAT/ISBD). Женщинам — ежегодный пересмотр по программе предотвращения беременности.

Источники: 1 3 25

Карбамазепин и ламотриджин

Карбамазепин: ОАК раз в месяц (первый месяц — еженедельно), натрий, АЛТ/АСТ, ОАМ и ЭКГ раз в 6 месяцев (КР); концентрацию — в основном для исключения токсичности и проверки приверженности, раз в 6–12 месяцев (CANMAT/ISBD).
Ламотриджин: кожа и слизистые в период титрации; АЛТ/АСТ раз в 6 месяцев; коррекция дозы при начале и отмене вальпроата, индукторов и эстрогенов (КР, инструкция).

Источники: 1 4 25

Антипсихотики

Вес, окружность талии, АД, глюкоза и липиды — исходно и в динамике (КР); ЭКГ — исходно и при повторной госпитализации, при сочетании препаратов, удлиняющих QTc; осмотр на ЭПС и поздние дискинезии; пролактин — при клинических признаках (особенно рисперидон, палиперидон, амисульприд).

Источники: 1

Клиническое наблюдение

В период подбора профилактики — осмотр ежемесячно, при быстрых циклах — не реже раза в месяц; после 2 лет устойчивой ремиссии — раз в 3 месяца. Дневник настроения (карта самостоятельной регистрации колебаний настроения, КР, Приложение Г4) помогает оценить эффект профилактики. При суицидальных мыслях — оценка по Колумбийской шкале.

Источники: 1

Источники

Справочный материал для медицинских специалистов. Сжатый пересказ клинических рекомендаций РФ, инструкций и международных руководств со ссылками на источники. Перед назначением сверяйтесь с действующей инструкцией и полным текстом рекомендаций; решение принимает лечащий врач с учётом состояния конкретного пациента.