Топирамат

По инструкциям Топамакс и Топирамат Канон:

• эпилепсия, монотерапия у взрослых и детей старше 2 лет (в том числе впервые диагностированная): парциальные или первично генерализованные тонико-клонические приступы;
• эпилепсия, комбинированная терапия у взрослых и детей старше 2 лет: парциальные или генерализованные тонико-клонические приступы, приступы при синдроме Леннокса — Гасто;
• профилактика приступов мигрени у взрослых (лечение острого приступа не изучено).

Психиатрических показаний нет: алкогольная зависимость, БАР, ПТСР, ОКР, пограничное расстройство личности, РПП, прибавка массы на антипсихотиках — вне инструкции.

Эпилепсия, монотерапия (взрослые). 25 мг на ночь 1 неделю, затем +25–50 мг/сут каждые 1–2 недели (в 2 приёма). Начальная целевая доза 100 мг/сут, максимум 500 мг/сут (при рефрактерной эпилепсии переносились до 1000 мг/сут).

Эпилепсия, комбинированная терапия (взрослые). 25–50 мг на ночь 1 неделю, затем +25–50 мг каждые 1–2 недели; обычно 200–400 мг/сут в 2 приёма, минимальная эффективная 200 мг/сут, максимум 1600 мг/сут.

Мигрень. 25 мг на ночь 1 неделю, затем +25 мг/сут еженедельно до 100 мг/сут в 2 приёма; иногда достаточно 50 мг/сут; в исследованиях не более 200 мг/сут.

Вне инструкции (ориентиры из КР и РКИ): алкогольная зависимость — медленная титрация с 25 мг/сут до 200–300 мг/сут (КР 899_1: 75–300 мг/сут); ПТСР, ОКР — 100–400 мг/сут в 2 приёма.

Пожилые. Схема та же при нормальной функции почек.

Почки. При КК менее 70 мл/мин клиренс снижен; при умеренной и тяжёлой почечной недостаточности — половина обычной начальной и поддерживающей дозы; равновесие наступает за 10–15 дней вместо 4–8. Гемодиализ удаляет топирамат — в дни диализа дополнительная доза около половины суточной, разделённая до и после процедуры.

Печень. С осторожностью (клиренс снижен при умеренных и тяжёлых нарушениях).

Отмена. Постепенно: при эпилепсии на 50–100 мг в неделю, при мигрени — на 25–50 мг в неделю.

Противопоказания: гиперчувствительность; дети до 2 лет. С осторожностью — почечная и печёночная недостаточность, нефролитиаз (в том числе в анамнезе или семейном анамнезе), гиперкальциурия.

Главные риски:

• Когнитивные нарушения: замедление мышления, трудности подбора слов, нарушение внимания и памяти, сонливость — дозозависимы, частая причина отмены.
• Депрессия и расстройства настроения; суицидальные мысли и поведение (в контролируемых исследованиях 0,5% против 0,2% на плацебо).
• Метаболический ацидоз (гиперхлоремический, за счёт ингибирования карбоангидразы): обычно лёгкий, но возможен выраженный; усугубляют болезни почек, тяжёлые болезни лёгких, диарея, кетогенная диета.
• Нефролитиаз — нужно достаточное питьё.
• Острая миопия с вторичной закрытоугольной глаукомой, обычно в первый месяц: острое снижение зрения, боль в глазу — немедленная отмена.
• Олиго- и ангидроз, гипертермия (особенно у детей в жару).
• Снижение массы тела и аппетита, парестезии.
• С вальпроатом — гипераммониемия с энцефалопатией и гипотермия.
• Отмена только постепенная (риск приступов).

• Гормональные контрацептивы: в дозах 200–800 мг/сут дозозависимо снижает эффективность этинилэстрадиола — возможны межменструальные кровотечения и снижение надёжности; обсуждать негормональные методы.
• Карбамазепин и фенитоин снижают концентрацию топирамата (на 40 и 48%) — при их добавлении или отмене пересмотреть дозу. Изредка топирамат повышает уровень фенитоина.
• Вальпроат — гипераммониемия, энцефалопатия, гипотермия (фармакодинамическое взаимодействие).
• Литий: при дозах топирамата до 600 мг/сут AUC лития может повышаться примерно на четверть — контроль уровня лития.
• Рисперидон: топирамат 250–400 мг/сут снижает его экспозицию. Метформин: экспозиция метформина растёт (контроль при диабете). Гидрохлоротиазид повышает уровень топирамата.
• Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) и кетогенная диета — выше риск ацидоза и нефролитиаза.
• Зверобой может снижать концентрацию. Алкоголь и другие депрессанты ЦНС не рекомендуются.

• До начала: бикарбонаты (КЩС) и креатинин, анамнез нефролитиаза, масса тела, беременность и контрацепция.
• Во время: бикарбонаты периодически — особенно в первые месяцы и при факторах риска ацидоза; при стойком ацидозе снизить дозу или отменить.
• Настроение, суицидальные мысли, когнитивные жалобы (на них пациент часто не жалуется сам — спрашивать близких).
• Зрение: любое острое ухудшение или боль в глазах — срочно к офтальмологу.
• Масса тела; питьевой режим.

По инструкции: может оказывать повреждающее действие на плод: в регистрах беременности повышен риск пороков (расщелины губы и нёба, гипоспадия) и рождения детей с низкой массой тела. Применение при беременности — только если польза превышает риск; женщинам детородного возраста рассмотреть альтернативы. В период лактации — прекратить кормление или препарат.

Современные данные: EMA в 2023 г. по данным наблюдательных исследований указала на возможный рост риска нарушений нейроразвития (РАС, умственная отсталость) у детей после внутриутробного воздействия и рекомендовала программу предотвращения беременности. При психиатрическом применении вне инструкции у женщин детородного возраста это серьёзный аргумент против.

• T½ около 21 ч; выводится преимущественно почками в неизменённом виде, связь с белками низкая.
• Среди вне-инструкционных применений лучшая доказательная база — снижение употребления алкоголя (Johnson 2007); при БАР как нормотимик неэффективен (Kushner 2006: отрицательные РКИ при мании).