Ламотриджин

По инструкции Ламиктал (ГлаксоСмитКляйн):

• биполярное аффективное расстройство, взрослые 18 лет и старше — предупреждение эпизодов нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов);
• эпилепсия у взрослых и детей старше 12 лет: парциальные и генерализованные приступы, включая тонико-клонические, приступы при синдроме Леннокса — Гасто, в монотерапии или комбинации;
• эпилепсия у детей 3–12 лет: те же приступы в комбинированной терапии (с возможным переходом на монотерапию), монотерапия типичных абсансов.

Лечение острой мании и острой биполярной депрессии в показания не входит. До 18 лет при БАР не показан.

БАР (взрослые): обязательная 6-недельная титрация. Превышать начальную дозу и ускорять повышение нельзя (риск тяжёлой сыпи).

• Монотерапия или препараты, не влияющие на глюкуронирование (литий, антипсихотики, СИОЗС и др.): 25 мг 1 раз в сутки 2 недели → 50 мг/сут 2 недели → 100 мг/сут на 5-й неделе → целевая 200 мг/сут с 6-й недели (диапазон 100–400 мг/сут) в 1–2 приёма.
• С вальпроатом: 25 мг через день (12,5 мг/сут) 2 недели → 25 мг/сут 2 недели → 50 мг/сут на 5-й неделе → 100 мг/сут с 6-й; максимум 200 мг/сут.
• С индукторами (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир) без вальпроата: 50 мг/сут 2 недели → 100 мг/сут 2 недели → 200 мг/сут на 5-й неделе → 300 мг/сут на 6-й → до 400 мг/сут с 7-й недели (в 2 приёма).
• Если взаимодействие сопутствующего противоэпилептического препарата неизвестно — схема «с вальпроатом».

Смена сопутствующей терапии при БАР: после отмены вальпроата стабилизирующую дозу удваивают (не быстрее чем +100 мг в неделю), обычно до 200 мг/сут; после отмены индуктора дозу снижают за 3 недели (например, 400 → 300 → 200 мг); при добавлении вальпроата дозу сразу уменьшают вдвое.

Эпилепсия (взрослые, монотерапия). 25 мг/сут 2 недели → 50 мг/сут 2 недели → +50–100 мг каждые 1–2 недели; поддерживающая 100–200 мг/сут, иногда до 500 мг/сут; с индукторами 200–400 мг/сут (до 700 мг/сут).

Возобновление после перерыва более 5 периодов полувыведения — заново по схеме титрации. Если препарат отменяли из-за сыпи — повторно не назначают, кроме случаев явного перевеса пользы.

Эстрогенсодержащие контрацептивы (этинилэстрадиол/левоноргестрел) примерно вдвое ускоряют клиренс: при их назначении на фоне поддерживающей дозы её повышают (не более чем вдвое, по 50–100 мг/сут в неделю), при отмене — снижают (не более чем на 25% суточной дозы в неделю).

Пожилые. Коррекция не требуется.

Печень. Умеренные нарушения (Чайлд — Пью B) — все дозы примерно на 50% ниже, тяжёлые (C) — на 75%.

Почки. С осторожностью; при значительном снижении функции — возможно снижение поддерживающей дозы.

Отмена при БАР по инструкции возможна без постепенного снижения (в исследованиях резкая отмена не давала синдрома отмены); при эпилепсии — постепенно за 2 недели.

Противопоказания: только гиперчувствительность к ламотриджину.

Главные риски:

• Сыпь, ССД/ТЭН, синдром гиперчувствительности (DRESS), обычно в первые 8 недель. Тяжёлые кожные реакции: около 1 на 1000 взрослых с БАР, около 1 на 500 при эпилепсии, у детей выше. Риск повышают высокая стартовая доза, быстрая титрация, сочетание с вальпроатом, сыпь на другие противоэпилептические препараты в анамнезе. При любой сыпи — осмотр; если связь с препаратом не исключена — немедленная отмена. Лихорадка и лимфаденопатия могут опережать сыпь.
• Асептический менингит (обратим, повторяется при повторном назначении).
• Суицидальные мысли и клиническое ухудшение при БАР — наблюдение, особенно в начале и при изменении дозы.
• Головокружение, диплопия, атаксия, особенно в комбинации с карбамазепином.
• Слабый ингибитор дигидрофолатредуктазы; ингибирует канальцевую секрецию органических катионов (не сочетать с дофетилидом).
• Передозировка опасна: описаны летальные исходы, расширение QRS.
• Сердце (FDA, 2021; в инструкции РФ этого предупреждения нет): ламотриджин обладает свойствами антиаритмика класса IB; у пациентов со структурными или функциональными заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, пороки, нарушения проводимости, желудочковые аритмии, синдром Бругада, значимая ИБС) возможен рост риска опасных аритмий, особенно с другими блокаторами натриевых каналов. У таких пациентов — оценка пользы и риска, ЭКГ.
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (FDA, 2018) — редко; лихорадка, сыпь, гепатоспленомегалия, цитопении требуют срочного обследования.
• Может давать ложноположительный экспресс-тест мочи на фенциклидин.

• Метаболизируется глюкуронированием (УГТ), CYP практически не ингибирует и не индуцирует.
• Вальпроат удлиняет T½ ламотриджина примерно вдвое (до ~70 ч) — дозы вдвое ниже, выше риск сыпи.
• Индукторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир) сокращают T½ до ~14 ч — дозы выше. Карбамазепин с ламотриджином — чаще головокружение, атаксия, диплопия.
• Этинилэстрадиол-содержащие КОК снижают концентрацию ламотриджина примерно вдвое; в неделю перерыва уровень растёт. Ламотриджин умеренно снижает уровень левоноргестрела — возможное снижение надёжности контрацепции.
• Литий, оланзапин, арипипразол, окскарбазепин, габапентин, прегабалин, топирамат, бупропион значимо на глюкуронирование ламотриджина не влияют.
• С рисперидоном — выраженная сонливость (исследование у добровольцев).

• До начала: учёт сопутствующих препаратов (вальпроат, индукторы, КОК) — от них зависит схема; анамнез сыпи на противоэпилептические препараты; беременность; при заболеваниях сердца — ЭКГ (FDA, 2021).
• Первые 8 недель: кожа и слизистые, лихорадка, лимфоузлы; пациента заранее инструктируют сразу сообщать о сыпи.
• Настроение и суицидальные мысли, особенно в начале лечения и при изменении дозы.
• Лабораторного мониторинга по инструкции не требуется; при беременности, начале или отмене КОК — клиника, при возможности концентрация.
• Приверженность: пропуск больше 5 периодов полувыведения требует новой титрации.

По инструкции: назначают, если польза превышает риск. Данные проспективных регистров (около 8700 беременностей с монотерапией в I триместре) не показали общего роста крупных пороков. Концентрация ламотриджина при беременности снижается, после родов быстро растёт: уровень контролировать до, во время и после беременности, после родов — наблюдать за дозозависимыми эффектами. Рекомендуется фолиевая кислота при планировании и в начале беременности.

Современные данные: среди нормотимиков — один из наиболее предпочтительных при беременности (NICE, регистры EURAP); при БАР защищает прежде всего от депрессивных эпизодов.

Лактация: концентрация у ребёнка может достигать около 50% материнской. Грудное вскармливание возможно при наблюдении за ребёнком (сыпь, сонливость, плохое сосание).

• T½ 24–35 ч у взрослых; ~70 ч с вальпроатом; ~14 ч с индукторами.
• Эффект при БАР — в основном профилактика депрессивных фаз; против мании слабее лития, при острой мании не применяется.
• Сыпь — главная причина прекращения, поэтому схема титрации с указанием недель пишется пациенту в назначении.