Этапы фармакотерапии в КР: купирование психотического эпизода (первый эпизод, рецидив, резистентность, отдельные синдромы), стабилизирующая (долечивающая) терапия и длительная противорецидивная терапия. Базовый класс на всех этапах — антипсихотики.
Обследование20
Жалобы и анамнез2
- C5Всем пациентам при первичном осмотре (беседа с пациентом и родственниками): сбор жалоб и анамнеза (наследственная отягощённость, преморбидные особенности личности, возраст начала, продромальные явления), оценка социального положения и функционирования, сведения о травмах, инфекциях головного мозга и соматических заболеваниях, предшествовавших симптомам; целенаправленный опрос для исключения приёма ПАВ или лекарств, способных вызвать психотические или аффективные симптомы.Состояния короче месяца квалифицируются как острое шизофреноподобное психотическое расстройство. Шизофрения не диагностируется при выраженных депрессивных или маниакальных симптомах, если шизофренические симптомы им не предшествовали, а также при явных болезнях мозга, лекарственной интоксикации или отмене.
- C5Регулярно оценивать всех пациентов на депрессивные симптомы, исключая соматические и лекарственные причины депрессии.Можно использовать шкалу Калгари. Дифференцировать с побочными эффектами антипсихотиков (нейролептическая дисфория, акинезия, акатизия) и первичными негативными симптомами. Первый шаг — выявить психотические проявления, обусловливающие депрессию: тогда единственный выбор — усиление антипсихотической терапии. При реактивной депрессии показаны психотерапия и реабилитация.
Физикальное обследование2
- C5Стандартный физикальный и неврологический осмотр всем пациентам для исключения органических причин психотических симптомов.
- C5Определение веса и индекса массы тела всем пациентам.
Лабораторные исследования7
- C5Общий анализ мочи и развёрнутый общий анализ крови с СОЭ всем пациентам — при первичном обследовании, при поступлении в стационар и в динамике.
- C5Биохимический анализ крови (калий, натрий, хлор, глюкоза, креатинин, общий белок, мочевина, мочевая кислота, билирубин общий и фракции, АСТ, АЛТ, С-реактивный белок) и ТТГ всем пациентам — при первичном обследовании, при поступлении и в динамике.
- C5Липидный профиль и глюкоза крови пациентам с метаболическими нарушениями, получающим атипичные антипсихотики, влияющие на метаболизм, — при первичном обследовании, при поступлении и в динамике.
- C5HBsAg, антитела к вирусу гепатита C, к бледной трепонеме, к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 всем пациентам — при первичном обследовании, при поступлении и далее каждые 12 месяцев.
- C5Активность креатинкиназы в крови при подозрении на фебрильную кататонию.
- C5При фебрильной кататонии для выбора инфузионной терапии — общий белок, альбумин, натрий, калий, pH крови (кислотно-основное состояние), гематокрит.
- C5При фебрильной кататонии — антитела к глутаматным NMDA-рецепторам в сыворотке крови для исключения аутоиммунного анти-NMDA-энцефалита.В ряде случаев для исключения энцефалита требуется исследование спинномозговой жидкости. В пользу анти-NMDA-энцефалита: молодой возраст, женский пол, опухоль (тератома, карцинома), судорожные припадки и дискинезии, нарушения памяти, лимфоцитарный плеоцитоз, изменения на МРТ и диффузные изменения на ЭЭГ.
Инструментальные исследования3
- B3Холтеровское мониторирование при признаках возможных нарушений сердечного ритма.
- C5ЭКГ с физической нагрузкой, если по анамнезу, осмотру и анализам нельзя надёжно исключить сердечно-сосудистую патологию.
- C5ЭЭГ с нагрузочными пробами, эхоэнцефалография и МРТ головного мозга при признаках неврологической патологии или органического поражения мозга.
Иные исследования6
- B3Определение наличия и выраженности дезорганизации мышления и речи.
- B3Определение наличия и выраженности аутоагрессивных и суицидальных мыслей и тенденций.
- C5Определение наличия и выраженности аффективной симптоматики.
- C5Определение наличия и выраженности агрессивного поведения.
- C5Экспериментально-психологическое обследование — при первичной диагностике и далее при необходимости для оценки динамики.
- C5Нейропсихологическое обследование (память, внимание, скорость обработки информации, решение проблем) при необходимости для определения когнитивных нарушений.
Лечение91
Общий принцип1
- B1Всем пациентам с установленным диагнозом — психофармакотерапия. Базовый класс и для купирования острых симптомов, и для длительной противорецидивной терапии — антипсихотики.Стандарты рекомендуют монотерапию; при вынужденных комбинациях растёт риск взаимодействий и побочных эффектов, их и эффективность нужно оценивать чаще.
Купирование — первый психотический эпизод2
- B1При первом эпизоде препаратами первого выбора являются как антипсихотики первого поколения (АПП), так и второго поколения (АВП).
- C2При первом эпизоде рекомендуются АВП в связи с меньшим риском экстрапирамидных симптомов.Эффективная доза при первом эпизоде может быть ниже, чем у хронических больных; постепенная титрация к минимальной эффективной дозе из-за высокого риска ЭПС.
Купирование — повторный эпизод (рецидив)12
- C2Для купирования острой психотической симптоматики рекомендуются все АВП и АПП.Выбор — по прежнему опыту эффективности и переносимости, лекарственной форме, коморбидности и взаимодействиям. При гебефренной и других раноначавшихся (ядерных) формах — экспертное мнение в пользу препаратов с мощным глобальным антипсихотическим эффектом (галоперидол, зуклопентиксол, клозапин, оланзапин, рисперидон).
- C5При высокой чувствительности к ЭПС рекомендуются АВП (меньше риск поздней дискинезии и ЗНС).
- B1АВП рекомендуются, в том числе для улучшения комплаенса и приверженности терапии.
- C5Некоторые АВП имеют преимущества по общей эффективности и в отдельных клинических ситуациях (приложение Б4 КР).
- C5При недостаточной эффективности смена препарата — только после терапии текущим антипсихотиком не менее 4–6 недель в оптимальной дозе при хорошей переносимости.Промежуточный шаг — повышение дозы до максимальной по инструкции. При персистирующих ЭПС, несмотря на коррекцию, — перевод на антипсихотик с лучшим неврологическим профилем.
- C5Не рекомендуется менять АПП на АВП, если на АПП достигнут эффект без выраженных побочных явлений.
- B2При неэффективности АПП рекомендуется перевод на АВП.Неэффективность второго курса антипсихотика означает терапевтическую резистентность.
- A1Клозапин — препарат первого выбора при резистентной к терапии психопатологической симптоматике.
- A2Клозапин — препарат первого выбора для снижения суицидального риска.
- C5Не рекомендуется назначать АПП, амисульприд и рисперидон при нейроэндокринных нарушениях, связанных с гиперпролактинемией.
- B3Не рекомендуется назначать сертиндол, зипрасидон и тиоридазин при нарушениях сердечного ритма (риск удлинения QTc).
- B2Не рекомендуется назначать клозапин и хлорпромазин при судорожном синдроме или сниженном пороге судорожной готовности.Стабилизирующая (долечивающая) терапия: при неустойчивости достигнутой ремиссии дозы эффективного антипсихотика остаются прежними или снижаются незначительно. При непрерывном течении с большим удельным весом параноидной симптоматики можно рассчитывать лишь на частичную редукцию психоза.
Дозы при купировании3
- B1В остром эпизоде рассмотреть более низкие терапевтические дозы для минимизации побочных эффектов.При первом назначении — тщательный аллергоанамнез и по возможности пробная небольшая доза для профилактики тяжёлых аллергических реакций и ЗНС.
- B1Не рекомендуются быстрое наращивание доз, высокие ударные дозы и дозировки — эффективность не выше, побочных эффектов больше.В некоторых случаях есть рекомендации быстрого наращивания, например кветиапина до 800 мг/сут за 4 дня с шагом 200 мг в день (значимая редукция острой симптоматики на 4–5-й день).
- C5Для оптимального эффекта — антипсихотики в диапазоне 400–800 мг хлорпромазинового эквивалента (ХПЭ) в сутки.Ниже 300 мг ХПЭ обычно недостаточно, выше 900 мг ХПЭ прироста эффекта нет.
Терапевтическая резистентность2
- A1При терапевтически резистентной шизофрении (нет эффекта двух адекватных курсов антипсихотиков по 4–6 недель) клозапин — средство первой линии.
- B2Целевая доза клозапина при резистентной шизофрении — 100–600 мг/сут.Резистентность — нет ответа на два антипсихотика разных химических классов (хотя бы один АВП) в терапевтических дозах не менее 6–8 недель каждый. Первый шаг — контроль приёма, по возможности концентрация препарата в плазме. На клозапине — контроль гематологических и кардиологических побочных эффектов и ЭЭГ (снижение порога судорожной готовности); общий анализ крови первые 18 недель еженедельно, затем ежемесячно. В международных исследованиях клозапина суточная доза — 100–900 мг. Альтернативы при неэффективности: другие АВП, аугментация (антидепрессанты, нормотимики, адренергические средства), комбинация с ЭСТ, курс ТМС или инсулинокоматозная терапия.
Негативные симптомы6
- C5Прицельно оценивать негативные симптомы, исключая их вторичный характер, до выбора терапии.Можно использовать BNSS. Сначала исключить психоз, маскирующий негативную симптоматику (тогда — усиление антипсихотической терапии), ЭПС (акинезия) и депрессию. Персистирующая негативная симптоматика — средней или высокой выраженности 6 месяцев и более при минимальных позитивных, депрессивных симптомах и псевдопаркинсонизме. При длительном течении с множественными эпизодами оценить замену АПП на АВП; смена — перекрёстная.
- A1При первом эпизоде с персистирующей негативной симптоматикой — карипразин.
- B2При первичной негативной симптоматике — амисульприд 50–300 мг/сут.
- A2При преимущественно негативной симптоматике — оланзапин и кветиапин (данные об эффективности ограничены).
- A1При преимущественно негативной симптоматике — #миртазапин (30 мг/сут) или #миансерин (15 мг/сут) в комбинации с антипсихотиками.Для аугментации при резистентной негативной симптоматике эффективнее антидепрессанты и другие средства с выраженным адренолитическим действием (блокаторы альфа-2-адренорецепторов). При такой терапии необходим тщательный мониторинг артериального давления.
- B2При устойчивых негативных симптомах и недостаточной эффективности других методов — рассмотреть ТМС.Мишень — дорсолатеральная префронтальная кора; эффект связан с частотой 10–20 Гц, интенсивностью 100–110% моторного порога и курсом более 3 недель.
Когнитивные симптомы1
- A1При когнитивных нарушениях — АВП.Эффект антипсихотиков на когнитивные функции небольшой или умеренный. Ограниченные данные есть для добавления #донепезила, #галантамина и #флувоксамина.
Депрессивные симптомы и суицидальный риск9
- B2При смене антипсихотика у пациентов с депрессивной симптоматикой предпочтительны препараты с тимоаналептическим действием — кветиапин, луразидон или другие АВП, кроме рисперидона.
- C5Антидепрессанты — преимущественно при постпсихотических депрессиях и при неэффективности других мер.
- B2При необходимости антидепрессанта — СИОЗС, при их неэффективности — СИОЗСН и ТЦА.Нет эффекта за 4–6 недель — замена на препарат другого механизма (СИОЗСН, ТЦА, #миртазапин); избегать сочетаний с общим путём метаболизма через CYP450. Альтернатива — замена антипсихотика на кветиапин, арипипразол или луразидон с продолжением антидепрессанта.
- C5При терапевтической рефрактерности депрессивной симптоматики — противорезистентные мероприятия.
- C3При устойчивых депрессивных симптомах — ТМС.
- C3При резистентной депрессивной симптоматике — рассмотреть ЭСТ.Если депрессия сохраняется 6–8 недель — последовательно ТМС (высокочастотная 10–15 Гц, левая ДЛПФК) и ЭСТ. При невозможности — подбор других антипсихотиков (амисульприд, зипрасидон, флупентиксол, клозапин, сульпирид, палиперидон, сертиндол, оланзапин, карипразин) и антидепрессантов либо адъювантно вальпроевая кислота 500–3000 мг/сут или карбамазепин 200–1600 мг/сут.
- B2При факторах суицидального риска, особенно связанных с психотической симптоматикой, — рассмотреть клозапин.
- A1При суицидальном риске, особенно при аффективных колебаниях в течении болезни, — адъювантно #лития карбонат 600–1500 мг/сут под контролем концентрации лития в плазме 0,4–1,0 ммоль/л.Оценка суицидального риска — первостепенный диагностический шаг; возможны шкала SAD PERSONS и Колумбийская шкала.
- C4При тяжёлой депрессии и/или суицидальном поведении в отдельных случаях — рассмотреть ЭСТ для быстрой редукции.
Возбуждение и агрессия9
- C3На первом, допсихофармакологическом этапе при возбуждении — рассмотреть методики деэскалации.
- B2Первый шаг — пероральная или буккальная (ородиспергируемые таблетки) терапия, если пациент комплаентен.
- C5Лоразепам — предпочтительный среди бензодиазепинов при возбуждении (короткий период полувыведения, нет угнетения дыхания).
- C5Низкопотентные антипсихотики (хлорпромазин, левомепромазин) при возбуждении — с осторожностью из-за худшей переносимости.При нетяжёлом возбуждении лоразепам, #прометазин и антипсихотики сравнимы по эффективности; наблюдение за пациентом каждый час.
- B2Парентеральная терапия — при неэффективности или невозможности пероральной, а также при изначально тяжёлой симптоматике.
- B1Парентеральные формы АВП — не уступают внутримышечному галоперидолу и дают меньше неврологических побочных эффектов.Цель — успокоение или лёгкая седация. Быстрая транквилизация — средство последней линии, но при крайне тяжёлом возбуждении с риском агрессии применяется незамедлительно; нужна готовность к гипотонии и угнетению дыхания, наличие флумазенила.
- C5При неэффективности внутримышечной монотерапии — комбинированная внутримышечная терапия.Обычно галоперидол с бензодиазепином (прежде всего лоразепамом) или с #прометазином до 50 мг; постоянное наблюдение.
- C5Не рекомендуется сочетать внутримышечные бензодиазепины с клозапином (риск дыхательной недостаточности).
- A2При неэффективности комбинированной внутримышечной терапии — внутривенно бензодиазепины или антипсихотики (галоперидол, хлорпромазин, дроперидол).Предпочтительно капельно; постоянное наблюдение, мониторинг ЭКГ, АД и сатурации (условия ОРИТ); для дроперидола мониторинг ЭКГ строго обязателен (QT). При резистентном возбуждении — психореанимация, решения коллегиально; ЭСТ (особенно при аффективных, кататонических симптомах), альтернативы — #дексмедетомидин, #кетамин.
Кататонические симптомы5
- C5Первый шаг — исключить другие причины кататонии.В первую очередь энцефалиты, в том числе анти-NMDA-рецепторный. Дополнительно — бензодиазепиновый тест (однократная парентеральная доза); тяжесть — по шкале Буша–Фрэнсиса.
- B1Препараты выбора при кататонии — бензодиазепины (диазепам, лоразепам).При хорошем ответе эффект развивается за несколько дней. Для бромдигидрохлорфенилбензодиазепина есть только описания случаев.
- B3При отсутствии или недостаточности эффекта за несколько дней (например, при злокачественной кататонии) — рассмотреть более раннее применение ЭСТ.Билатерально, первые 3–7 процедур возможно ежедневно.
- C3При недостаточной эффективности других методов — рассмотреть ТМС.
- C5Рассмотреть АВП с благоприятным профилем неврологической переносимости, а также хлорпромазин.В остром периоде антипсихотики при кататонии в целом нецелесообразны (утяжеление, риск ЗНС); исключение — клозапин и в меньшей степени хлорпромазин в очень низких дозах на более поздних этапах.
Фебрильная кататония7
- C5Всем — инфузионная терапия кристаллоидными и коллоидными растворами (ОЦК, водно-электролитный баланс, КЩС, гемодинамика).
- C4Бензодиазепины в высоких дозах — лоразепам.
- C5Бензодиазепины в высоких дозах — диазепам.
- C4Бензодиазепины в высоких дозах — бромдигидрохлорфенилбензодиазепин.
- C5Не рекомендуются антипсихотики для купирования возбуждения и кататонии при фебрильной кататонии.
- C3При отсутствии эффекта бензодиазепинов — ЭСТ.После коррекции водно-электролитных нарушений и гемодинамики. Неэффективна при аменции, оглушении, сопоре или коме на фоне отёка мозга.
- C5При отсутствии эффекта инфузионной терапии — эфферентная терапия (плазмаферез, гемосорбция).
Длительная (противорецидивная) терапия10
- C5Антипсихотики — для длительной противорецидивной терапии.
- A1Для длительной терапии рекомендуются АПП и АВП.
- A1Для снижения риска неврологических побочных эффектов (в частности, поздней дискинезии) при длительной терапии — АВП.
- C5Когда вторичная негативная симптоматика уменьшилась, для коррекции первичной негативной — рассмотреть отдельные АВП.
- C5Непрерывный мониторинг, раннее выявление и лечение поздней дискинезии и метаболических побочных эффектов.
- C5Для преемственности — тот антипсихотик, который дал лучший эффект и переносимость при купировании обострения и стабилизации.
- C5После первого эпизода — непрерывная антипсихотическая терапия не менее одного года.
- C4После нескольких эпизодов — поддерживающая терапия 2–5 лет; при сохраняющейся симптоматике и частых рецидивах — пожизненно.Прекращение терапии в первые 1–2 года после острого психоза несёт высокий риск рецидива. Многолетняя терапия прежде всего при непрерывном течении, злокачественных и раноначавшихся формах; при суицидальных попытках, грубой агрессии и частых рецидивах — неопределённо долго. При приступообразном течении — по принципу разумной достаточности; в целом длительность определяется индивидуально (мотивация, психосоциальная ситуация).
- B2При рецидивирующем хроническом течении — непрерывная антипсихотическая терапия.Прерывистая терапия — только при отказе от непрерывной или противопоказаниях к ней.
- C4Для профилактики рецидивов — антипсихотики пролонгированного действия.Достоверных различий в эффективности с пероральными формами нет, но пролонги обеспечивают непрерывность терапии и контроль приёма. Начинают в стационаре после купирования острой симптоматики: на фоне таблеток — минимальная доза в/м, корректоры не отменяют; при хорошей переносимости (нет побочных эффектов за 1-ю неделю) дозу пролонга постепенно повышают, таблетки отменяют. Снижение — уменьшением разовой дозы или удлинением интервала (последнее не для пролонгов рисперидона и палиперидона). Эквиваленты: флупентиксол 40 мг/2 нед; флуфеназин 25 мг/2 нед; галоперидол 100 мг/4 нед; зуклопентиксол 200 мг/2 нед; рисперидон 37,5 мг/2 нед; палиперидон 75 мг/4 нед (месячный) или 263 мг/3 мес; арипипразол 400 мг/4 нед. На максимальные дозы эквиваленты не переносятся.
Побочные эффекты — ЭПС, поздняя дискинезия, ЗНС7
- C5Не рекомендуется профилактическое назначение холинолитиков для предупреждения ЭПС.При возникновении ЭПС — тригексифенидил, бипериден, снижение дозы АПП или (предпочтительно) перевод на АВП.
- C5При поздней дискинезии — рассмотреть отмену антипсихотика или снижение дозы.
- C5При поздней дискинезии и невозможности отмены антипсихотика — смена на клозапин или кветиапин.
- C4При стойкой тяжёлой поздней дискинезии — тетрабеназин.Противопаркинсонические средства могут усиливать позднюю дискинезию. В тяжёлых стойких случаях — глубокая стимуляция мозга; описано облегчение при #флувоксамине 100 мг/сут.
- C5При ЗНС — отмена антипсихотиков и инфузионная терапия плазмозамещающими растворами.
- C5При ЗНС для купирования возбуждения и кататонии — парентерально бензодиазепины (лоразепам, диазепам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин).
- C5При ЗНС с выраженными кататоническими симптомами — ЭСТ.Лечение в ОРИТ. Для #амантадина и #бромокриптина убедительных данных нет.
Побочные эффекты — нейроэндокринные, метаболические и другие6
- C5При клинических проявлениях гиперпролактинемии (галакторея, нарушения цикла, сексуальная дисфункция, гинекомастия) — исследование пролактина для диагностики и мониторинга.Чаще всего гиперпролактинемию вызывают АПП, амисульприд, рисперидон и палиперидон. Группы риска — женщины репродуктивного возраста, дети, подростки, гиперпролактинемия на прежней терапии.
- C5При метаболических нарушениях не рекомендуется длительно назначать клозапин, оланзапин, а также (реже повышающие вес) кветиапин и рисперидон; при сахарном диабете 2 типа не рекомендуются клозапин и оланзапин.
- C5Не рекомендуется назначать сертиндол, зипрасидон и тиоридазин при нарушениях сердечного ритма.Удлинённый QT — более 450 мс у мужчин и более 470 мс у женщин.
- C5Не рекомендуется назначать клозапин и некоторые АПП при судорожном синдроме или сниженном пороге судорожной готовности.
- C5При непереносимости седации не рекомендуются клозапин и кветиапин, в меньшей степени оланзапин и луразидон.
- C5При длительной антипсихотической терапии — регулярный лабораторный и клинический мониторинг соматических показателей.По графику КР: вес (ИМТ) и объём талии — до лечения, на 4, 8, 12-й неделе, ежеквартально и ежегодно; АД — до лечения, на 4-й и 12-й неделе, ежегодно; глюкоза и липиды (ЛПНП, ЛПВП) натощак — до лечения, на 12-й неделе, ежегодно; общий анализ крови — до лечения, на 4-й и 12-й неделе, ежегодно (на клозапине — первые 18 недель еженедельно, затем ежемесячно); ЭКГ — до лечения, на 4-й неделе, ежеквартально и ежегодно; ЭЭГ — до лечения и на 4-й неделе.
Психотерапия2
- B2КПТ — пациентам с нарушениями социально-когнитивных функций.На подостром этапе и этапе формирования ремиссии/ремиссии; в стационаре, дневном стационаре, амбулаторно. Тяжесть болезни и нейрокогнитивный дефицит не абсолютные противопоказания.
- B2Семейная терапия — при нарушении семейных отношений.
Оценка эффективности2
- C5Всем пациентам — оценка эффективности лечения для обоснованных терапевтических решений.Снижение выраженности симптоматики более 50% — существенный эффект, не менее 20% — частичный, менее 20% — неэффективно. Антипсихотический эффект оценивается не ранее 4 недель (при подозрении на резистентность — 6–8 недель), купирование возбуждения — через 2 часа, антинегативный эффект — через 10–15 недель.
- C5Для оценки социального функционирования и ремиссии — рассмотреть шкалу PSP.
Реабилитация (раздел 4 КР)7
- C5При нарушениях социального функционирования — психосоциальные лечебно-реабилитационные мероприятия.Психообразование, тренинг социальных навыков, семейная терапия, поддерживаемое трудоустройство, КПТ, когнитивная ремедиация, метакогнитивный тренинг. Особое внимание — пациентам с первым психотическим эпизодом.
- Для «проблемных» групп (частые госпитализации, одинокие, длительно в стационаре, неустойчивая трудовая адаптация) — выделять доминирующие задачи вмешательства.
- B1При когнитивных нарушениях — когнитивная ремедиация.На подостром или ремиссионном этапе. Противопоказание — острое психотическое состояние с дезорганизованным поведением.
- B1При когнитивных нарушениях — метакогнитивный тренинг для снижения влияния социально-когнитивного дефицита на повседневное функционирование.
- B1Хроническим больным — тренинг социальных навыков.Противопоказания — острый психоз с дезорганизацией поведения, выраженный когнитивный дефицит.
- A1Психообразование — в том числе при первом эпизоде, при нарушенной критике и приверженности, для проблемных групп.Первые три компонента (преодоление стресса после психоза, информирование о болезни и помощи, связь улучшения с лечением) включаются уже при выходе из первого острого состояния. Вмешательства с участием семьи эффективнее. Противопоказания — острый этап с дезорганизацией поведения, выраженные когнитивные расстройства.
- B1Программы поддерживаемого трудоустройства — при неустойчивой трудовой адаптации или инвалидности.