Безопасность психофармакотерапии

Когда думать. Новые симптомы после начала, повышения дозы или добавления второго серотонинергического средства, обычно в течение первых суток, часто в первые часы. Три группы признаков: изменение психического состояния (тревога, возбуждение, спутанность), вегетативная гиперактивность (тахикардия, потливость, мидриаз, диарея, гипертермия) и нервно-мышечные нарушения (тремор, гиперрефлексия, клонус, больше в ногах, гипертонус).

Критерии Хантера (Dunkley и соавт., 2003). На фоне серотонинергического препарата достаточно одного из пяти:

• спонтанный клонус;
• индуцируемый клонус и возбуждение или потливость;
• глазной клонус и возбуждение или потливость;
• тремор и гиперрефлексия;
• гипертонус, температура выше 38 °C и глазной или индуцируемый клонус.

Опасные сочетания. ИМАО (в РФ это прежде всего пирлиндол; свойствами ИМАО обладают также линезолид и метиленовый синий) с СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамином: КР 301_3 прямо требуют избегать сочетания ИМАО-А с серотонинергическими антидепрессантами. Риск повышают трамадол, фентанил, декстрометорфан, литий, препараты зверобоя, превышение доз СИОЗС. Интервалы при переходе с одного антидепрессанта на ИМАО и обратно — по инструкции (после флуоксетина пауза особенно длинная из-за норфлуоксетина).

Что делать.

• Отменить все серотонинергические препараты. Лёгкие формы (тремор, гиперрефлексия без гипертермии) после отмены обычно разрешаются примерно за сутки, нужны наблюдение и инфузия.
• Возбуждение и мышечную гиперактивность купируют бензодиазепинами (в РФ парентерально доступен диазепам). Физическая фиксация ухудшает течение: изометрическое сокращение мышц усиливает гипертермию и лактат-ацидоз.
• Жаропонижающие малоэффективны: гипертермия мышечного происхождения. Температура выше 41 °C — ОРИТ, седация, миорелаксация недеполяризующими миорелаксантами, ИВЛ.
• Ципрогептадин (антагонист 5-HT2A), который за рубежом применяют при среднетяжёлых формах (Boyer, Shannon, 2005), в РФ недоступен: регистрация единственного препарата, Перитола, отменена (vidal.ru). Хлорпромазин парентерально описан как альтернатива, но доказательства слабые, он снижает АД, и его нельзя вводить, пока не исключён ЗНС.

Дифференциальный диагноз. ЗНС развивается медленнее (дни), с брадикинезией и «свинцовой» ригидностью, без клонуса и гиперрефлексии. Антихолинергическое отравление: сухая горячая кожа, задержка мочи, ослабленная перистальтика, рефлексы не повышены.

Источники: 38921

Частота и сроки (КР 451_3). 0,01–0,02% среди госпитализированных, получающих антипсихотики, независимо от диагноза. Обычно развивается в первые 4 недели терапии, в двух третях случаев — в первую неделю. Факторы риска: мужской пол, высокопотентные антипсихотики, высокие дозы и быстрое их повышение, парентеральное введение, депо-препараты, ЗНС или кататония в анамнезе, соматические болезни, послеродовой период, обезвоживание, истощение.

Признаки (международный консенсус, Gurrera и соавт., 2011): приём антагониста дофамина (или отмена дофаминергического средства) в предшествующие 72 часа; гипертермия; мышечная ригидность; нарушение сознания; повышение КФК не менее чем в 4 раза выше верхней границы нормы; вегетативная лабильность (подъём или колебания АД, потливость, недержание мочи); тахикардия и тахипноэ; отрицательный поиск других причин (инфекции, интоксикации, фебрильная кататония, энцефалит). КФК, лейкоциты, креатинин и миоглобин мочи контролируют в динамике: основной риск — рабдомиолиз и острое повреждение почек.

Что делать (КР 451_3):

• отменить все антипсихотики и другие блокаторы D2 (в том числе метоклопрамид); инфузионная терапия плазмозамещающими растворами для восполнения ОЦК, коррекции электролитов и КЩС (УУР C, УДД 5);
• парентерально бензодиазепины для купирования возбуждения и кататонии: в КР названы лоразепам, диазепам и бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (УУР C, УДД 5). Инъекционной формы лоразепама в РФ нет, парентерально доступны диазепам и бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам);
• при выраженных кататонических симптомах — ЭСТ (УУР C, УДД 5);
• лечение в ОРИТ.

Препараты «второго ряда». Амантадин и бромокриптин в КР упомянуты с пометкой # (вне инструкции): убедительных данных об эффективности нет, только описания случаев. Дантролен в РФ представлен лиофилизатом для внутривенного введения 20 мг (показание — злокачественная гипертермия); наличие препарата в стационаре и действующий статус регистрации стоит уточнять заранее. При ЗНС его применение вне инструкции, доказательная база ограничена сериями случаев; решение принимает реаниматолог.

После ЗНС. Антипсихотик возобновляют только после полного разрешения и паузы (обычно не менее нескольких дней, лучше около двух недель): препарат с более низким сродством к D2-рецепторам, низкая стартовая доза, медленная титрация, контроль температуры и КФК. Риск повторного ЗНС сохраняется, пациента и родственников предупреждают.

Источники: 17102022

Целевые концентрации (КР 675_2). Терапевтическая концентрация лития в плазме 0,6–1,0 ммоль/л, не выше 1,2 ммоль/л. Антиманиакальный эффект выше при 0,8–1,0 ммоль/л; при титровании концентрацию проверяют раз в неделю. Кровь берут через 12 часов после последнего приёма, иначе результат завышен (это общепринятое правило Maudsley и NICE; в КР и инструкции Седалита срок не указан).

Признаки. Ранние: грубый тремор (в отличие от мелкого терапевтического), тошнота, рвота, диарея, сонливость, мышечная слабость. Далее: атаксия, дизартрия, спутанность, миоклонии, гиперрефлексия. Тяжёлые: судороги, кома, аритмии, острое повреждение почек. При хроническом накоплении и у пожилых токсичность возможна и при концентрации, которую лаборатория считает «терапевтической»: оценивают клинику, а не только цифру.

Причины повышения уровня. Обезвоживание (рвота, диарея, лихорадка, жара), бессолевая диета, снижение функции почек, тиазидные диуретики и индапамид, иАПФ, НПВС (инструкция РФ), сартаны (в инструкции Седалита не названы, но действуют так же, как иАПФ; Maudsley), передозировка.

Что делать.

• Отменить литий; срочно концентрация лития, креатинин, электролиты, ЭКГ.
• Восстановить объём жидкости (0,9% натрия хлорид с осторожностью при сердечной недостаточности). Активированный уголь литий не связывает.
• Экстракорпоральное лечение (гемодиализ) по EXTRIP (2015) рекомендовано при нарушенной функции почек и концентрации выше 4,0 ммоль/л, а также при угнетении сознания, судорогах или жизнеугрожающих аритмиях независимо от концентрации. Предлагается при концентрации выше 5,0 ммоль/л, выраженной спутанности или если ожидаемое время снижения концентрации ниже 1,0 ммоль/л превышает 36 часов. Продолжают до клинического улучшения или снижения концентрации ниже 1,0 ммоль/л.

Концентрация лития на поддерживающей терапии: по инструкции — еженедельно в первый месяц, затем ежемесячно, далее раз в 2–3 месяца; NICE — каждые 3 месяца в первый год, затем каждые 6 месяцев (каждые 3 месяца — пожилым, при взаимодействующих препаратах, риске нарушения функции почек или щитовидной железы, уровне ≥ 0,8 ммоль/л). Внепланово — при новом взаимодействующем препарате, рвоте, диарее, лихорадке, признаках токсичности. NICE также рекомендует кальций раз в 6 месяцев (литиевый гиперпаратиреоз).

Плановый контроль на литии (КР 675_2, приложение): ТТГ и свободный Т3, общий анализ крови, креатинин и клиренс креатинина, натрий, калий, хлориды, мочевина, общий анализ мочи — раз в 6 месяцев; офтальмолог — раз в год. Пациенту объясняют, что при рвоте, диарее, лихорадке и новом назначении НПВС или диуретика нужно связаться с врачом.

Источники: 2671123

Агранулоцитоз — нейтрофилы ниже 0,5×10⁹/л. Клинически он часто начинается с лихорадки, боли в горле, язв во рту: у пациента на клозапине или карбамазепине это повод сделать общий анализ крови в тот же день.

Клозапин. В американской когорте (Alvir и соавт., 1993; 11 555 пациентов) кумулятивная частота агранулоцитоза составила 0,8% за первый год и 0,91% за полтора года; большинство случаев — в первые 3 месяца, риск выше с возрастом и у женщин.

• До начала — общий анализ крови с формулой; клозапин начинают только при нормальных показателях (КР 675_2: лейкоциты не ниже 3,5×10⁹/л, нейтрофилы не ниже 2,0×10⁹/л).
• Схема контроля и пороги в действующих инструкциях клозапина в РФ различаются, поэтому ориентируются на инструкцию конкретного препарата. Встречаются две схемы. Первая (КР 675_2; листок-вкладыш Азалептина в формате ЕАЭС): еженедельно первые 18 недель, затем не реже раза в 4 недели на всё время лечения и ещё 4 недели после отмены; при лейкоцитах ниже 3,0×10⁹/л или нейтрофилах (гранулоцитах) ниже 1,5×10⁹/л клозапин отменяют. Вторая (Азалептин на rlsnet.ru, по абсолютному числу нейтрофилов, АЧН): старт при АЧН не ниже 1,5×10⁹/л; еженедельно первые 6 месяцев, раз в 2 недели с 6-го по 12-й месяц, далее ежемесячно; при АЧН 1,0–1,5×10⁹/л лечение продолжают с контролем 3 раза в неделю, при АЧН ниже 1,0×10⁹/л временно прекращают и консультируются с гематологом. В старых редакциях встречается «затем каждые 3–4 месяца» — такой интервал ориентиром служить не должен. В британской практике (Maudsley) — еженедельно первые 18 недель, раз в 2 недели до конца первого года, далее ежемесячно. КР 617_5 для малых доз клозапина при деменции с тельцами Леви указывают еженедельный контроль лейкоцитов не менее 6 месяцев.
• Не сочетать с другими препаратами, угнетающими кроветворение (прежде всего с карбамазепином).
• После агранулоцитоза на клозапине повторное назначение, как правило, не проводят.

Другие препараты. Карбамазепин (редко агранулоцитоз и апластическая анемия; КР 675_2: форменные элементы крови ежемесячно, в первый месяц еженедельно), миртазапин и миансерин (редко), фенотиазины. Вальпроат чаще даёт тромбоцитопению и нарушения свёртывания (КР 675_2: общий анализ крови и коагулограмма раз в 6 месяцев).

Источники: 247122428

• Миокардит и кардиомиопатия. Миокардит чаще развивается в первые недели лечения. Настораживают тахикардия в покое, лихорадка, гриппоподобное состояние, одышка, боль в груди. Протокол Ronaldson и соавт. (2011): тропонин и СРБ исходно и еженедельно в первые 4 недели; при росте — ЭКГ, ЭхоКГ, кардиолог.
• Запор и гипомоторика кишечника вплоть до илеуса с летальным исходом. О стуле спрашивают на каждом визите, запор лечат сразу.
• Судороги — дозозависимо. КР 451_3 не рекомендуют клозапин (и хлорпромазин) при судорожном синдроме или сниженном пороге судорожной готовности (УУР B, УДД 2).
• Ортостатическая гипотензия и коллапс — при быстрой титрации, особенно в первые дни.
• Метаболические нарушения. КР 451_3 не рекомендуют длительно назначать при метаболических нарушениях клозапин и оланзапин, а также кветиапин и рисперидон, а при сахарном диабете 2 типа не рекомендуют клозапин и оланзапин (УУР C, УДД 5).
• Взаимодействия. Курение индуцирует CYP1A2: после отказа от курения концентрация клозапина может резко вырасти, дозу пересматривают. Флувоксамин и ципрофлоксацин (ингибиторы CYP1A2) повышают концентрацию клозапина. Бензодиазепины (особенно парентерально), опиоиды и другие средства, угнетающие ЦНС и дыхание, в сочетании с клозапином повышают риск коллапса и угнетения дыхания: в инструкции Азалептина они вынесены в список препаратов, о которых нужно предупредить врача.

Источники: 171324

Пороги. QTc выше 450 мс у мужчин и выше 470 мс у женщин — удлинение, фактор риска внезапной сердечной смерти (КР 451_3). QTc выше 500 мс или прирост больше 60 мс от исходного — высокий риск желудочковой тахикардии типа «пируэт»: препарат отменяют или заменяют, консультирует кардиолог (Maudsley). Формула Базетта завышает QTc при тахикардии; при высокой ЧСС лучше формула Фридеричиа.

Факторы риска. Женский пол, возраст старше 65 лет, брадикардия, гипокалиемия и гипомагниемия (рвота, диуретики, истощение, анорексия), врождённый синдром удлинённого QT или внезапная смерть родственников, структурные болезни сердца и сердечная недостаточность, высокие дозы, внутривенное введение, сочетание нескольких препаратов, удлиняющих QT, ингибиторы их метаболизма.

Антипсихотики (упрощённо по Maudsley; группировка ориентировочная, в разных источниках отдельные препараты оцениваются по-разному, поэтому для конкретного пациента сверяйтесь с инструкцией и CredibleMeds):

КР 451_3 при нарушениях сердечного ритма не рекомендуют сертиндол, зипрасидон и тиоридазин (УУР B, УДД 3). При внутривенном галоперидоле и дроперидоле мониторинг ЭКГ обязателен (КР 451_3, КР 675_2).

Антидепрессанты и другие. Циталопрам и эсциталопрам удлиняют QTc дозозависимо (КР 301_3). По действующим инструкциям РФ максимум циталопрама 40 мг/сут, старше 65 лет — 20 мг/сут; циталопрам и эсциталопрам противопоказаны при удлинении QT и в сочетании с препаратами, удлиняющими QT. FDA в 2011 г. ограничило дозу циталопрама 40 мг/сут, у пациентов старше 60 лет — 20 мг/сут. ТЦА нарушают проводимость, особенно при передозировке. Гидроксизин: EMA в 2015 г. из-за риска удлинения QT ограничило суточную дозу 100 мг у взрослых и 50 мг у пожилых (если избежать назначения нельзя) и противопоказало его при известных факторах риска удлинения QT. Действующие редакции инструкций РФ (Атаракс после перерегистрации по правилам ЕАЭС, Гидроксизин-Вертекс, Гидроксизин Промомед) содержат те же ограничения: максимум 100 мг/сут, противопоказан при врождённом или приобретённом удлинении QT, факторах риска и сочетании с препаратами, удлиняющими QT, пожилым не рекомендуется (если назначается — не выше 50 мг/сут). На vidal.ru для Атаракса и Гидроксизина Канон до сих пор размещены тексты старого образца с дозой до 300 мг/сут и без QT в противопоказаниях — ориентироваться на них не следует.

Как контролировать. ЭКГ исходно при факторах риска и после выхода на рабочую дозу; калий и магний; не сочетать несколько препаратов, удлиняющих QT; при синкопе и сердцебиении — ЭКГ в тот же день.

Источники: 1237161718192729

Препараты. СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА, миртазапин, карбамазепин, окскарбазепин (чаще, чем карбамазепин), реже антипсихотики. Критерии Бирса (2023) предписывают применять их у пожилых с осторожностью и контролировать натрий при начале лечения и смене дозы.

Факторы риска. Возраст старше 65 лет, женский пол, низкая масса тела, тиазидные диуретики, исходно низкий натрий, сочетание нескольких перечисленных препаратов. Гипонатриемия чаще развивается в первые недели лечения.

Клиника. Головная боль, тошнота, слабость, заторможенность, спутанность, падения, судороги. Её легко принять за утяжеление депрессии или обычную побочку, поэтому при таких жалобах у пожилого первым делом смотрят натрий.

Контроль. У пожилых и при факторах риска — натрий исходно и в первый месяц (Maudsley: через 2 и 4 недели). На карбамазепине — раз в 6 месяцев (КР 675_2).

Тактика (ориентиры Maudsley). Натрий 125–135 ммоль/л без симптомов — повторный контроль, оценка факторов риска, при снижении — пересмотр препарата. Ниже 125 ммоль/л или любые неврологические симптомы — отмена препарата и госпитализация; коррекцию ведёт терапевт или реаниматолог с ограничением скорости подъёма натрия (риск осмотической демиелинизации). При повторном назначении антидепрессанта выбирают другой класс и снова контролируют натрий: полностью безопасного по этому эффекту класса нет.

Источники: 2715

Ламотриджин. Сыпь обычно появляется в первые 8 недель. Тяжёлые кожные реакции при БАР — около 1 на 1000 пациентов (инструкция РФ). Риск повышают высокая стартовая доза, ускоренная титрация и сочетание с вальпроатом.

• Титрация при БАР по инструкции РФ без взаимодействующих препаратов: 25 мг/сут в недели 1–2, 50 мг/сут в недели 3–4, 100 мг/сут на 5-й неделе, 200 мг/сут на 6-й.
• С вальпроатом (ингибитор глюкуронизации) — все дозы вдвое ниже при тех же сроках: 25 мг через день, затем 25, 50 и 100 мг/сут.
• С индукторами (карбамазепин) — быстрее и до более высокой дозы, по таблице инструкции.
• После перерыва в приёме оценивают необходимость повторной титрации: если с момента отмены прошло больше 5 периодов полувыведения, дозу повышают до поддерживающей заново по соответствующей схеме (инструкция РФ).
• Комбинированные эстрогенсодержащие контрацептивы примерно вдвое ускоряют клиренс ламотриджина: при их начале или отмене дозу корректируют (инструкция РФ).

Карбамазепин (а также окскарбазепин). Носительство HLA-B*15:02 резко повышает риск ССД и ТЭН. Аллель распространён в Восточной и Юго-Восточной Азии и редок у европейцев. По рекомендации CPIC (2017), носителям, ранее не получавшим карбамазепин, его не назначают. HLA-A*31:01 связан с более широким спектром реакций гиперчувствительности, включая DRESS, и встречается у европейцев и японцев. В РФ генотипирование рутинно не проводят; оно оправдано у пациентов из Восточной и Юго-Восточной Азии.

Признаки и действия. Лихорадка и гриппоподобный продром, затем болезненная сыпь, пузыри, эрозии слизистых (рот, глаза, половые органы) — препарат отменяют немедленно, повторно не назначают, пациента направляют в стационар (дерматолог, реанимация, ожоговое отделение). DRESS: сыпь, лихорадка, увеличение лимфоузлов, эозинофилия, поражение печени или почек, обычно через 2–8 недель от начала приёма.

Источники: 71425

• Гепатотоксичность. Тяжёлое поражение печени редко, но возможно, чаще в первые 6 месяцев. Наибольший риск — у детей младшего возраста, при политерапии противоэпилептическими средствами, врождённых метаболических и митохондриальных болезнях. Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями POLG, — противопоказание по инструкции РФ.
• Контроль по инструкции РФ. Функция печени, включая протромбиновый индекс, до начала и периодически в первые 6 месяцев. Изолированный преходящий подъём трансаминаз в начале лечения возможен. КР 675_2: АЛТ и АСТ раз в 6 месяцев (в первый месяц допускается транзиторное повышение), общий анализ крови и коагулограмма раз в 6 месяцев.
• Тревожные симптомы. Слабость, анорексия, рвота, боль в животе, желтуха, отёки, спонтанные гематомы — сразу печёночные пробы и протромбиновый индекс.
• Панкреатит, в том числе тяжёлый, возможен редко (инструкция): при острой боли в животе, тошноте, рвоте — срочное обследование, включая амилазу и липазу.
• Гипераммониемическая энцефалопатия — заторможенность, рвота, атаксия, иногда при нормальных печёночных пробах: определяют аммиак.
• Взаимодействия. Карбапенемы резко снижают концентрацию вальпроата (инструкция). Вальпроат повышает концентрацию ламотриджина.
• Беременность. По инструкции РФ противопоказан в период беременности при БАР; женщинам с детородным потенциалом — только при соблюдении программы предотвращения беременности (подробно — на странице «Беременность и лактация»).

Источники: 226

Что и когда (NICE CG178, рекомендации 1.3.6.1 и 1.3.6.4):

Что говорят КР РФ.

• Шизофрения (КР 451_3): липидный профиль и глюкоза у пациентов с метаболическими нарушениями на атипичных антипсихотиках — исходно, при поступлении и в динамике (УУР C, УДД 5). Пролактин — при галакторее, нарушениях цикла, сексуальной дисфункции, гинекомастии (УУР C, УДД 5).
• БАР (КР 675_2): АД, окружность талии, ИМТ у всех больных с избыточной массой тела для выявления метаболического синдрома (УУР C, УДД 4); при повторной госпитализации — ЭКГ, АД, окружность талии, ИМТ (УУР C, УДД 5).

Какие препараты опаснее. По КР 451_3 чаще всего метаболические нарушения вызывают клозапин и оланзапин, несколько реже кветиапин и рисперидон, редко — другие атипичные антипсихотики. Прибавка массы тела быстрее всего идёт в первые месяцы, поэтому первые 12 недель — главное окно для вмешательства: питание, физическая активность, при быстрой прибавке — пересмотр препарата.

Источники: 125

По КР РФ:

• БАР (КР 675_2): ЭКГ всем перед назначением терапии (УУР C, УДД 5); на карбамазепине — раз в 6 месяцев (приложение КР).
• Депрессия (КР 301_3): ЭКГ в числе дополнительных исследований перед лечением при клинических или анамнестических показаниях (УУР B, УДД 3).
• Шизофрения (КР 451_3): если по анамнезу, осмотру и анализам нельзя с высокой надёжностью исключить сердечно-сосудистую патологию — ЭКГ с физической нагрузкой (УУР C, УДД 5). При признаках нарушений ритма — холтеровское мониторирование (УУР B, УДД 3).

NICE CG178 (рекомендация 1.3.6.2). Перед антипсихотиком ЭКГ делают, если этого требует инструкция препарата, если при осмотре выявлен сердечно-сосудистый риск (например, артериальная гипертензия), при сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе и всем госпитализируемым.

На практике ЭКГ до начала нужна также (Maudsley): перед ТЦА у пожилых и при болезнях сердца; перед циталопрамом и эсциталопрамом в высоких дозах или при факторах риска удлинения QT; перед клозапином; перед сочетанием двух и более препаратов, удлиняющих QT; при синкопе, сердцебиении, семейном анамнезе внезапной смерти. При внутривенном введении антипсихотиков нужен мониторинг ЭКГ во время введения.

Источники: 12357