Лекарственные взаимодействия в психиатрии

• Фармакокинетические взаимодействия меняют концентрацию: ингибиторы и индукторы CYP, изменения почечного клиренса (литий). Фармакодинамические складывают эффекты: серотониновая токсичность, удлинение QT, седация и угнетение дыхания, антихолинергическая нагрузка, миелотоксичность.
• Опаснее всего взаимодействия у препаратов с узким терапевтическим окном: литий, клозапин, ТЦА, карбамазепин, вальпроат. Отдельный класс — пролекарства (тамоксифен, кодеин, трамадол): ингибитор фермента не повышает, а снижает их эффект.
• Ингибирование развивается за дни и так же быстро уходит, за исключением флуоксетина, который выводится неделями. Индукция нарастает 1–2 недели и дольше и уходит так же медленно. Поэтому после отмены карбамазепина концентрации других препаратов растут ещё несколько недель.
• Взаимодействие появляется не только при добавлении, но и при отмене препарата. Отменили карбамазепин — растёт клозапин. Бросил курить — растёт оланзапин.
• Если КР рекомендуют комбинацию (например, СИОЗС + ТЦА на третьем этапе лечения депрессии, A1), КР сами указывают на риск взаимодействий. Выбирают пары с минимальным влиянием на CYP и контролируют ЭКГ и переносимость.

Источники: 14

Субстраты CYP1A2:

• клозапин и оланзапин (основной путь);
• дулоксетин и агомелатин;
• частично галоперидол и миртазапин;
• вне психиатрии — кофеин, теофиллин, тизанидин.

Ингибиторы: флувоксамин (мощный), ципрофлоксацин, эстрогенсодержащие контрацептивы (умеренно).

Индуктор: курение табака. Индукцию вызывают полициклические углеводороды дыма, а не никотин.

Источники: 4512141516

Ингибиторы CYP2D6:

• мощные — флуоксетин (вместе с норфлуоксетином действует неделями после отмены) и пароксетин;
• умеренные — дулоксетин, эсциталопрам (концентрация дезипрамина и метопролола растёт примерно вдвое — инструкция) и сертралин в высоких дозах;
• слабые или клинически незначимые — циталопрам, вортиоксетин, миртазапин;
• бупропион, мощный ингибитор CYP2D6, в РФ не зарегистрирован.

Субстраты CYP2D6: арипипразол, рисперидон, галоперидол (частично), перфеназин, зуклопентиксол, ТЦА, вортиоксетин, венлафаксин, атомоксетин, метопролол, антиаритмики IC класса. Пролекарства: тамоксифен, кодеин, трамадол.

Источники: 1461718192226323338

Индукторы CYP3A4:

• мощные — карбамазепин (индуцирует и собственный метаболизм, и CYP1A2, CYP2C, глюкуронизацию), фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой;
• более слабый — окскарбазепин (значим для контрацептивов).

Ингибиторы CYP3A4: мощные — кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир и кобицистат; умеренные — эритромицин, флуконазол, дилтиазем, верапамил, грейпфрутовый сок; флувоксамин.

Чувствительные субстраты: кветиапин, луразидон, карипразин, арипипразол, клозапин (частично), алпразолам, мидазолам, зопиклон, золпидем, тразодон, миртазапин (частично), пимозид, гормональные контрацептивы.

Источники: 3413313234353637394243

Вальпроат + ламотриджин. Вальпроат тормозит глюкуронизацию ламотриджина и примерно вдвое удлиняет период его полувыведения. Риск тяжёлых кожных реакций (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) выше при сочетании с вальпроатом и при превышении начальной дозы и темпа титрации.

Титрация при БАР на фоне вальпроата (инструкция Ламиктала):

• При отмене вальпроата дозу ламотриджина постепенно удваивают, повышая не больше чем на 100 мг в неделю.
• Если перерыв в приёме ламотриджина превысил 5 периодов полувыведения, титрацию начинают заново.
• Эстрогенсодержащие контрацептивы снижают концентрацию ламотриджина.

Вальпроат + карбапенемы (меропенем, имипенем). За 2 дня совместного применения концентрация вальпроевой кислоты падает на 60–100%, описаны судороги. По инструкции Депакина одновременное применение не рекомендуется: предупредить лечащих врачей и по возможности выбрать другой антибиотик.

Литий. Терапевтическая концентрация 0,6–1,0 ммоль/л (инструкция Седалита, КР БАР); по КР — не выше 1,2 ммоль/л. Концентрацию лития повышают:

Ксантины (теофиллин, кофеин в больших количествах) ускоряют выведение лития и снижают его эффект.

Фармакодинамические сочетания лития:

• с антипсихотиками (особенно галоперидолом) — нейротоксичность, ЭПС;
• с карбамазепином — нейротоксичность; часть инструкций карбамазепина (Финлепсин ретард, Тегретол ЦР в справочнике Видаль) относят одновременный приём с литием к противопоказаниям, сверяйте с инструкцией конкретного препарата;
• с антидепрессантами — нейротоксические реакции при высоких концентрациях, а при добавлении L-триптофана — серотониновый синдром (КР 301_3).

Что делать. Предупредить пациента о безрецептурных НПВП. При назначении или отмене такого препарата, при смене дозы и при интеркуррентной болезни — проверить уровень лития примерно через неделю, когда установится новое равновесие, и оценить признаки интоксикации: тремор, атаксия, дизартрия, спутанность, рвота.

Источники: 1344041434445

Диагноз ставится клинически. Критерии Хантера применимы, если пациент получает серотонинергический препарат и у него есть хотя бы одно из следующих:

• спонтанный клонус;
• индуцируемый или глазной клонус в сочетании с ажитацией или потливостью;
• тремор с гиперрефлексией;
• мышечный гипертонус, температура выше 38 °C и глазной или индуцируемый клонус.

Развивается за часы. Этим, а также клонусом и гиперрефлексией, он отличается от ЗНС, который развивается днями, с ригидностью «свинцовой трубы» и брадикинезией.

Лечение. Отменить серотонинергические препараты, поддерживающая терапия, бензодиазепины. При гипертермии и нестабильности — реанимация.

Источники: 1478919202122262951

По КР интервал QTc удлинён, если он больше 450 мс у мужчин и больше 470 мс у женщин. Вне КР общепринятый ориентир (Maudsley): QTc больше 500 мс или прирост больше 60 мс от исходного — высокий риск torsades de pointes, нужно пересмотреть терапию.

Факторы риска: женский пол, возраст старше 65 лет, болезни сердца, брадикардия, гипокалиемия и гипомагниемия (рвота, диуретики, анорексия, алкоголь), врождённый синдром удлинённого QT, высокие дозы и внутривенное введение, одновременный приём нескольких препаратов, удлиняющих QT, а также ингибиторы их метаболизма.

Психотропные препараты:

• Заметный риск:
• циталопрам и эсциталопрам — дозозависимо (КР);
• ТЦА;
• галоперидол внутривенно;
• дроперидол внутривенно (по КР ЭКГ-мониторинг строго обязателен);
• низкопотентные фенотиазины;
• сертиндол, зипрасидон и тиоридазин — по КР при нарушениях ритма не рекомендуются;
• пимозид;
• гидроксизин;
• метадон.
• Относительно низкий риск: арипипразол, карипразин, луразидон.

Непсихотропные препараты: макролиды (кларитромицин, эритромицин), фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), азольные противогрибковые, антиаритмики (амиодарон, соталол), ондансетрон, домперидон, гидроксихлорохин.

Инструкции РФ и зарубежные ограничения:

Практика:

• ЭКГ до начала лечения, если есть хотя бы один фактор риска или назначаются два и более препарата, удлиняющих QT. Повторно — после выхода на дозу.
• Контроль калия и магния.
• Особенно опасен «двойной удар»: препарат удлиняет QT и одновременно ингибирует метаболизм другого такого препарата (кларитромицин + кветиапин, пароксетин + тиоридазин).

Источники: 124112324252627282930

Опиоиды. Сочетание бензодиазепинов с опиоидами (включая трамадол и кодеинсодержащие препараты) аддитивно угнетает дыхание. В 2016 году FDA ввело предупреждение в рамке для обеих групп: назначать вместе только при отсутствии альтернатив, в минимальных дозах и на минимальный срок.

Алкоголь. С бензодиазепинами и Z-препаратами (зопиклон, золпидем) алкоголь усиливает седацию, угнетение дыхания, амнезию и риск падений. В большинстве смертельных отравлений бензодиазепинами участвуют и другие депрессанты.

Другие усиливающие сочетания:

• габапентиноиды (прегабалин);
• седативные антипсихотики и антидепрессанты (кветиапин, оланзапин, левомепромазин, хлорпротиксен, миртазапин, тразодон, ТЦА);
• антигистаминные (гидроксизин);
• клозапин — инструкция предупреждает об усилении угнетения ЦНС и дыхательного центра с бензодиазепинами; при старте клозапина на их фоне описаны коллапс и остановка дыхания;
• оланзапин в/м с парентеральными бензодиазепинами — не сочетать: КР 675_2 советуют избегать из-за повышенного риска внезапной смерти, инструкция Зипрексы не рекомендует (чрезмерная седация, угнетение сердечной и дыхательной деятельности).

Группы риска:

• пожилые;
• ХОБЛ и синдром обструктивного апноэ сна;
• печёночная недостаточность;
• употребление алкоголя или опиоидов, в том числе немедицинское;
• длительно действующие бензодиазепины с накоплением (феназепам, диазепам).

Практика:

• Спрашивать об алкоголе и анальгетиках до назначения бензодиазепина.
• Назначать минимальную дозу коротким курсом.
• Не сочетать два бензодиазепина.
• Предупреждать о вождении.

Источники: 34101346

СИОЗС влияют на функцию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, особенно в сочетании с другими препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (КР 301_3). В инструкциях сертралина, пароксетина и флувоксамина описаны кровотечения на фоне СИОЗС, в том числе желудочно-кишечные.

Источники: 14141920

Список не полный. При сомнении открывайте актуальную инструкцию на vidal.ru или в ГРЛС.

Источники: 114151618192022252627293034353638394748495051